3.1. Общие принципы лечения
Целесообразно
составлять план лечения на консилиуме с участием врача-хирурга, врача-онколога и врача-радиотерапевта. При необходимости рекомендуется привлекать врачей иных специальностей (врача-патологоанатома, врача-анестезиолога-реаниматолога и др.) Рекомендуемый алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при РМЖ представлен на рис. 1.
При невозможности проведения (наличие противопоказаний) рекомендованных методов лечения необходимо составить индивидуальный план лечения. Общие противопоказания: случаи тяжелых соматических заболеваний в стадии декомпенсации, когда риск возможных осложнений для жизни в процессе лечения выше риска прогрессирования РМЖ. Выбор варианта операции определяется необходимостью соблюдения принципов абластики, с учетом возможного проведения лучевой терапии (ЛТ) и лекарственной терапии, а также желания пациентки.
Целесообразно
консилиуму с участием врача-хирурга, врача-онколога и врача-радиотерапевта план системной (лекарственной) терапии составлять с учетом степени распространенности заболевания (стадии) и принадлежности опухоли к одному из биологических подтипов (см. разделы 3.2 и 3.4) [49].
-
Рекомендуется
у пациентов раком молочной железы проведение противоопухолевой лекарственной терапии в соответствие с общими принципами, изложенными в «Практических рекомендациях по общим вопросам проведения противоопухолевой лекарственной терапии» Российского общества клинической онкологии (коллектив авторов: Трякин А. А., Бесова Н. С., Волков Н. М., Гладков С. А., Карасева В. В., Сакаева Д. Д. Практические рекомендации по общим принципам проведения противоопухолевой лекарственной терапии. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10). 01. DOI: 10.18027 / 2224‑5057‑2020‑10‑3s2–01).
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств 5)
-
Рекомендуется
для полноценного локального контроля проводить высокотехнологичную 3D конформную дистанционную ЛТ после выполнения предлучевой подготовки на компьютерном томографе или рентгеновском симуляторе с КТ-приставкой. При объемном 3D планировании рекомендуется оконтуривание лечебных объемов и органов риска [50, 51].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий
:
расчет дозы в заданной мишени целесообразно проводить с учетом толерантности нормальных тканей [52].
Доза для сердца, контрлатеральной молочной железы, легких и других нормальных тканей должна быть сведена к минимуму. Колебания уровня доз в запланированном лечебном объеме не должны превышать 7 %, а 95 % запланированного лечебного объема должны получить не менее 95 % запланированной дозы согласно рекомендациям Международной комиссии по радиационным единицам и измерениям (МКРЕ)-50, 62 и 83.
Объем ткани молочной железы, получающий более 105 % от предписанной дозы, должен быть минимизирован
[53]
.
Для полноценного локального контроля 3D конформную целесообразно ЛТ проводить на линейных ускорителях электронов с многолепестковыми коллиматорами диафрагмы фотонами 6 или 18 МэВ, электронами различных энергий или на протонном ускорителе с использованием протонного пучка 70
-230 МэВ. Целесообразно регулярно проводить верификацию укладок пациенток и лечебных программ на аппарате для проведения ЛТ
[53]
.
При отсутствии линейных ускорителей электронов для полноценного локального контроля проводить дистанционную ЛТ на дистанционных гамма-терапевтических аппаратах
[53]
.
-
Рекомендуется
для точного воспроизведения укладки пациентов на протяжении всего курса ЛТ использовать специальные фиксирующие приспособления – позиборды, подголовники, подставки под колени [53].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Рекомендуется
проводить ЛТ 5 дней в неделю [54 ,55].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии:
не рекомендуется начинать
ЛТ в пятницу, а заканчивать в понедельник, т.к. это снижает эффективность проводимой терапии.
Клинические группы РМЖ:
-
первично операбельный (резектабельный) РМЖ (0, I, IIA, IIB, IIIA (T3N1M0) стадии);
-
местно-распространенный (первично не операбельный/не резектабельный) РМЖ (IIIA (кроме T3N1M0), IIIВ, IIIС стадии);
-
метастатический РМЖ или рецидив болезни.
Алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при различных стадиях и клинических группах РМЖ представлен на рис. 1, 2.
3.2. Первично операбельный рак молочной железы (0, I, IIA, IIB, IIIA стадии)
3.2.1. Стадия 0 (ТisN0М0), протоковый рак in situ
-
Рекомендуется
пациентам для обеспечения оптимального локального контроля над болезнью и сохранения органа предпочтительно выполнять органосохраняющее хирургическое вмешательство (секторальная резекция, лампэктомия) [55].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий
:
при необходимости целесообразно выполнение срочного интраоперационного патолого-анатомического (в том числе цитологического) исследования краев резекции.
-
При обнаружении элементов опухоли в краях резекции рекомендуется повторная операция: ререзекция или мастэктомия для достижения «чистоты» краев резекции с целью обеспечения локального контроля над заболеванием [56, 57].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии
:
«чистым» считается отсутствие неинвазивного рака на расстоянии
>
2 мм от края резекции
[56, 57]
.
-
Рекомендуется
пациентам при необходимости выполнение с эстетической целью симметризирующей операции на контралатеральной молочной железе [57].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Рекомендуется
при выполнении органосохраняющей операции маркировать ложе удаленной опухоли рентгенпозитивными клипсами для визуализации зоны операции во время адъювантной лучевой терапии [58].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии:
использование 5 и более клипс позволяют оптимальным образом визуализировать зону для последующей лучевой терапии.
-
Рекомендуется
при невозможности выполнения органосохраняющей операции для обеспечения оптимального локального контроля над болезнью и достижения удовлетворительного косметического эффекта выполнение мастэктомии с первичной реконструкцией молочной железы, одномоментной/отсроченной реконструкцией молочной железы или без нее [59 ,60].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий
:
при выполнении подкожной мастэктомии обязателен гистологический контроль состояния протоков железы, пересеченных за соском. Обнаружение элементов опухоли в этой зоне является показанием к удалению сосково-ареолярного комплекса. При необходимости возможна симметризирующая операция на контралатеральной молочной железе
.
-
Рекомендуется
в случае обнаружения инвазивного компонента при плановом гистологическом исследовании выполнение БСЛУ для определения степени распространения РМЖ [61].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
-
При технической невозможности выполнения БСЛУ
рекомендовано
выполнение подмышечной лимфаденэктомии (I уровня) для обеспечения оптимального локального контроля [61].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии:
при подозрении на наличие инвазивного компонента в опухоли молочной железы целесообразно выполнять БСЛУ.
-
Не рекомендуется
в случаях обнаружения микрометастаза в «сторожевом» лимфатическом узле выполнение пациентам лимфаденэктомии [61–63].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
-
Не рекомендуется
после мастэктомии проводить ЛТ [64] .
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 3).
-
Рекомендуется
всем пациентам, которым выполнена органосохраняющая операция, проведение адъювантной ЛТ для снижения риска местного рецидива [65].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии:
для обеспечения оптимального локального контроля после органосохраняющей операции определять показания к ЛТ на консилиуме с участием врача-хирурга и врача-радиотерапевта, исходя из индивидуального риска прогрессирования опухолевого процесса.
Адъювантная ЛТ не влияет на выживаемость. Вся оперированная молочная железа должна получить дозу 46
-50 Гр за 23
-25 фракций или 40
-42,5 Гр за 15
-16 фракций. Лечение проводится 5 раз в неделю.
-
Рекомендуется
всем пациентам начать послеоперационный курс дистанционной ЛТ в сроки до 12 недель от даты операции при условии полного заживления операционной раны [66].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
-
Рекомендуется
при положительных РЭ и РП для профилактики развития вторых опухолей в контралатеральной или резецированной (в случае органосохраняющей операции) молочной железе рассмотреть для пациентов в пре- и постменопаузе назначение ГТ тамоксифеном** (табл. 7) [67, 68].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии:
при адъювантной терапии рака
in
situ
(протоковом или дольковом) химиотерапия и овариальная супрессия не показаны.
-
Рекомендуется
при положительных РЭ и РП для пациентов в постменопаузе рассмотреть назначение ГТ ингибиторами ароматазы (см. раздел 3.2.4.4) для профилактики развития вторых опухолей в контралатеральной или резецированной (в случае органосохраняющей операции) молочной железе [68 ,69].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии:
при адъювантной терапии рака
in
situ
(протоковом или дольковом) химиотерапия и овариальная супрессия не показаны.
3.2.2. Стадии I (Т1N0М0) и IIА (Т2N0М0) (локальная терапия)
-
Рекомендуется
для обеспечения оптимального локального контроля над болезнью и сохранения органа предпочтительно выполнять органосохраняющее хирургическое вмешательство (секторальная резекция, лампэктомия) [54, 55].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий
:
при необходимости целесообразно выполнение срочного интраоперационного патологоанатомического (в том числе, цитологического) исследования краев резекции.
-
Рекомендуется
выполнять хирургическое вмешательство в сочетании с БСЛУ [70].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
-
При обнаружении элементов опухоли в краях резекции
рекомендуется
повторная операция: ререзекция или мастэктомия для достижения «чистоты» краев резекции [70–73].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
-
Рекомендуется
при выполнении органосохраняющей операции маркировать ложе удаленной опухоли рентгенпозитивными клипсами для визуализации зоны операции во время адъювантной лучевой терапии [58, 60].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии:
использование 5 и более клипс позволяют оптимальным образом визуализировать зону для последующей лучевой терапии.
-
Рекомендуется
при невозможности выполнения БСЛУ или при выявлении метастатического поражения сторожевого лимфатического узела (СЛУ) выполнить подмышечную лимфаденэктомию (I-II уровни) [70].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий:
при необходимости возможна симметризирующая операция на контралатеральной молочной железе.
-
Рекомендуется
пациентам выполнение подкожной или кожесохраняющей мастэктомии с одномоментной или отсроченной реконструкцией (метод реконструкции определяет врач-хирург) с БСЛУ для достижения оптимального локального контроля над болезнью и удовлетворительных косметических результатов [70, 71].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
-
Рекомендуется
пациентам выполнение мастэктомии с БСЛУ. При невозможности выполнения БСЛУ или при выявлении метастатического поражения СЛУ рекомендуется выполнение подмышечной лимфаденэктомии (I-II уровни) для достижения оптимального локального контроля над болезнью [70, 71].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии:
объем оперативного вмешательства определяет врач-хирург или врач-онколог в зависимости от расположения опухоли и соотношения размера опухоли и объема молочной железы. Объем подмышечной лимфаденэктомии: предпочтительным является БСЛУ. В случаях обнаружения микрометастазов в 1
–
2 сторожевых лимфатических узлах выполнение лимфаденэктомии не обязательно
[74]
. В случаях обнаружения метастаза при плановом гистологическом исследовании в одном из исследованных сторожевых лимфатических узлов проведение лучевой терапии на аксиллярную зону в дозе 50 Гр может служить альтернативой подмышечной лимфаденэктомии
[56]
.
-
Рекомендуется
проводить ЛТ после мастэктомии в случае наличия опухолевых клеток по краю резекции или на расстоянии менее 1 мм от края резекции для достижения оптимального локального контроля над болезнью [75].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии:
передняя грудная стенка
+
зоны лимфооттока на стороне поражения должны получить дозу 46
–
50Гр за 23
–
25 фракций, лечение проводится 5 дней в неделю. При наличии показаний показано подведение «буста» (дополнительное локальное лучевое воздействие) на область послеоперационного рубца в дозе 2 Гр за фракцию до дозы 60 Гр за весь курс ЛТ (электронным или фотонным пучком)
[54,76, 77]
.
При отсутствии показаний к адъювантной полихимиотерапии послеоперационный курс дистанционной ЛТ рекомендовано начать в сроки 12 недель от даты операции при при условии полного заживления операционной раны
.
-
Рекомендуется
проводить курс послеоперационной дистанционной ЛТ после выполнения органосохраняющих операций для достижения оптимального локального контроля над болезнью [78–80].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии:
вся оперированная молочная железа должна получить дозу 46
–
50 Гр за 23
–
25 фракций или 40
-42,5 Гр за 15
-16 фракций [54].
При отсутствии показаний к адъювантной полихимиотерапии (ПХТ) послеоперационный курс дистанционной ЛТ рекомендовано начать в сроки до 16 недель от даты операции при условии полного заживления операционной раны.
При назначении адъювантной ПХТ лучевую терапию рекомендовано начать по завершении всей запланированной полихимиотерапии после восстановления нормальных показателей крови (обычно через 3
–
4 недели) (вне зависимости от длительности курса ХТ).
Следует рассмотреть целесообразность лучевой терапии на зоны лимфооттока на стороне поражения у пациентов с непораженными лимфатическими узлами с центральной/медиальной локализацией опухоли или размером опухоли более 2 см при наличии факторов высокого риска развития рецидива (молодой возраст, сосудистая инвазия, трижды негативный подтип опухоли).
Не рекомендуется проводить ускоренную частичную ЛТ отдельно отобранным пациентам после органосохраняющих операций вне рамок крупных исследовательских протоколов.
-
Рекомендуется
для достижения оптимального локального контроля над болезнью подводить («буст» на ложе удаленной опухоли молочной железы у пациенток с высоким риском локального рецидива (молодой возраст, в возрасте старше 50 лет с G3, при опухолевых клетках в краях резекции) [81 ,82].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
-
Комментарии:
«буст» может быть проведен методом дистанционной ЛТ электронным или фотонным излучением дозой 10
-16 Гр за 4
-8 фракций, лечение 5 дней в неделю, интраоперационно на ускорителях электронов или фотонов, либо при помощи низкоэнергетического рентгеновского излучения разовой очаговой дозой (РОД) 5
-12 Гр, либо методом внутритканевой ЛТ в дозе 15 Гр, особенно в случаях, когда первичная опухоль располагалась в молочной железе глубже 28 мм от кожи
[81, 83]
.
-
Рекомендуется
при назначении ГТ и/или анти-HER2 терапии ЛТ проводить одновременно с ГТ и/или анти-НER2 терапией [54, 80, 84, 85].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии:
у
пациентов РМЖ старше 70 лет с T1N0M0 и положительном по рецепторам эстрогенов статусом опухоли при отсутствии других факторов риска возможно рассмотреть отказ от проведения лучевой терапии на оставшуюся часть молочной железы после органосохраняющей операции при условии проведения в дальнейшем длительной гормонотерапии
[54 ,86].
3.2.3. Стадии IIА (Т1N1М0), IIВ (Т2N1М0, Т3N0М0), IIIA (Т3N1М0) (локальная терапия)
-
Рекомендуется
пациентам выполнение резекции молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией для достижения оптимального локального контроля над болезнью [72, 87–89].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии:
возможно выполнение срочного интраоперационного патолого-анатоического (в том числе, цитологического) исследования краев резекции. При необходимости возможна симметризирующая операция на контралатеральной молочной железе. При обнаружении элементов опухоли в краях резекции рекомендуется повторная операция: ререзекция или мастэктомия для достижения «чистоты» краев резекции.
-
Рекомендуется
при выполнении органосохраняющей операции маркировать ложе удаленной опухоли рентгенпозитивными клипсами для визуализации зоны операции во время адъювантной лучевой терапии [60].
Уровень убедительности рекомендаций – 4 (уровень достоверности доказательств – С).
Комментарии:
использование 5 и более клипс позволяют оптимальным образом визуализировать зону для последующей лучевой терапии
.
-
Рекомендуется
для достижения оптимального локального контроля над болезнью при невозможности органосохраняющей операции выполнение подкожной или кожесохраняющей мастэктомии с одномоментной или отсроченной реконструкцией с подмышечной лимфаденэктомией (метод реконструкции определяет врач-хирург или врач-онколог). При необходимости возможна симметризирующая операция на контралатеральной молочной железе [78].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
-
Рекомендуется
при невозможности выполнения органосохраняющей операции либо подкожной мастэктомии выполнение мастэктомии с подмышечной лимфаденэктомией для достижения оптимального локального контроля над болезнью [78, 87].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
-
Рекомендуется
при стадии T3N0 выполнение БСЛУ для уточнения степени распространения РМЖ [61].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
-
При выявлении метастатического поражения СЛУ
рекомендуется
выполнение подмышечной лимфаденэктомии для достижения оптимального локального контроля над болезнью [90].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии:
объем хирургического вмешательства определяет врач-хирург в зависимости от расположения опухоли и соотношения размера опухоли и объема молочной железы. При лимфаденэктомии на усмотрение врача-хирурга удаляют лимфатические узлы I
-II или I
-III уровней.
-
Рекомендуется
для достижения оптимального локального контроля над болезнью проведение ЛТ после мастэктомии [54, 76, 77, 87, 91].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии
:
ЛТ после мастэктомии проводится в дозе 46
–
50 Гр за 23
–
25 фракций в соответствии со следующими показаниями:
-
при поражении 1
-3 лимфоузлов – на мягкие ткани передней грудной стенки +/
- «буст» на область послеоперационного рубца в дозе 10 Гр за 5 фракций, над-/подключичную зону, ипсилатеральные парастернальные лимфатические узлы, любую часть подмышечной области (как зону риска) (ЛТ можно не проводить пациенткам с 1 пораженным лимфатическим узлом при отсутствии факторов высокого риска рецидива опухоли);
-
при р
N
0
, размере опухоли
>
5 см – на мягкие ткани передней грудной стенки
+
зоны лимфооттока;
-
при р
N
0
, размере опухоли
<
5 см и наличии опухолевых клеток на расстоянии <1 мм от края резекции – рассмотреть проведение ЛТ на мягкие ткани передней грудной стенки
+
зоны лимфооттока
[54, 64, 70]
.
-
Рекомендуется
для достижения оптимального локального контроля над болезнью проведение ЛТ после органосохраняющих операций [54, 80, 87].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии
:
ЛТ после органосохраняющих операций проводится в соответствии со следующими принципами:
-
при отсутствии пораженных лимфатических узлов (
N
0
) только на оставшуюся часть молочной железы дозой 46
-50 Гр за 23
-25 фракций или 40
-42,5 Гр за 15
-16 фракций
+
«буст» на ложе удаленной опухоли (10
-16 Гр за 5
-8 фракций) по показаниям (см. выше);
-
при
N0
рассмотреть целесообразность облучения оперированной молочной железы и надподключичной и парастернальной зон
у пациентов
при медиальной /центральной локализации опухоли или размере опухоли >2см в сочетании с факторами неблагоприятного прогноза (молодой возраст, лимфоваскулярная инвазия, РОД
2 Гр, СОД 46
–
50 Гр;
-
при поражении 1
-3 лимфатических узлов (
N
1
) проводить ЛТ на оперированную молочную железу, над-/подключичную, ипсилатеральную парастернальную и часть подмышечной зоны (как зону особого риска) РОД 2 Гр, СОД 45
-50 Гр;
-
послеоперационный курс дистанционной ЛТ при отсутствии в плане лечения адъювантной ХТ рекомендовано начать в сроки до 12 недель от даты операции при условии полного заживления операционной раны;
-
послеоперационный курс дистанционной ЛТ в случае проведения адъювантной ХТ рекомендовано начать после окончания ХТ при восстановлении показателей анализа крови (в среднем через 3
-4 недели) ЛТ возможно проводить одновременно с ГТ и анти-
HER2 терапией
[54, 90]
.
При планировании подкожной или кожесохраняющей мастэктомии с одномоментной реконструкцией пациентку до операции должен проконсультировать врач-радиотерапевт. При наличии показаний к ЛТ рекомендовано выполнить отсроченную реконструктивную операцию после завершения курса ЛТ для снижения частоты возможных осложнений
[80, 87]
.
3.2.4. Лекарственная терапия (адъювантная/неоадъювантная)
-
Рекомендуется
для снижения риска рецидива и смерти проводить лекарственную (адъювантную/неоадъювантную) терапию [37].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Рекомендуется
для назначения оптимальной адъювантной лекарственной терапии учитывать прогноз заболевания, ожидаемую пользу и возможные побочные эффекты адъювантной лекарственной терапии, сопутствующую патологию, а также предпочтения пациента. Возраст сам по себе не является ограничением для лекарственной терапии при отсутствии сопутствующей патологии [37].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии:
при опухолях небольших размеров (< 5 мм) в сочетании
c
N
0
, являющихся прогностически благоприятными, адъювантная лекарственная терапия обладает минимальной эффективностью. Назначение адъювантной гормонотерапии (при гормонозависимых опухолях) в такой ситуации имеет целью профилактику вторых (контралатеральных) гормонозависимых опухолей.
При проведении адъювантной лекарственной терапии соблюдать следующие принципы:
-
план адъювантной лекарственной терапии основывать на принадлежности опухоли к одному из молекулярно-биологических подтипов (табл. 2, 3)
[37]
;
-
адъювантную лекарственную терапию начинать с ХТ, если таковая показана; ХТ таксанами рекомендуется проводить одновременно с анти-HER2-терапией, если таковая показана
[37]
;
-
адъювантную ГТ, если таковая показана, рекомендуется начинать после завершения ХТ и проводить одновременно с анти-HER2-терапией и ЛТ, если таковые показаны;
-
адъювантную ЛТ, если таковая показана, рекомендуется начинать после завершения ХТ и проводить одновременно с ГТ и анти-HER2-терапией, если таковые показаны
[37]
;
-
при проведении ХТ использовать стандартные режимы с соблюдением рекомендуемой дозовой интенсивности и избегать необоснованной (в отсутствие токсичности) редукции доз препаратов и увеличения интервалов между курсами
[36]
;
-
при проведении ХТ использовать последовательное (а не одновременное!) введение антрациклинов и родственных соединений и таксанов; при назначении паклитаксела** предпочтительно еженедельное введение, особенно при тройном негативном варианте РМЖ
[92]
.
Последовательность различных методов адъювантной терапии представлена на рис. 3
[37]
.
Таблица 2
. Суррогатное определение молекулярно-биологических подтипов рака молочной железы [36, 37]
|
Молекулярно-биологический подтип
|
Клинико-патологическое (суррогатное) определение подтипа
|
|
Люминальный А
|
Наличие всех факторов:
-
РЭ положительные,
-
HER2 отрицательный,
-
Ki67 низкий
1
(
<
20 %),
-
РП высокие
2
(>20 %)
|
|
Люминальный В HER2 отрицательный
|
-
РЭ положительные,
-
HER2 отрицательный,
-
наличие одного из следующих факторов:
- Ki67 высокий (
>
30 %),
- РП низкие (<20 %)
|
|
Люминальный В HER2 положительный
|
-
РЭ положительные,
-
HER2 положительный,
-
Ki67 любой,
-
РП любые
|
|
HER2 положительный (не люминальный)
|
-
HER2 положительный,
-
РЭ и РП отрицательные
|
|
Базальноподобный
|
-
Отрицательные РЭ, РП, HER2 (тройной негативный протоковый)
|
Примечания:
1
значение Ki67 следует оценивать, исходя из опыта локальной патоморфологической лаборатории: например, если медиана значений Ki67 при гормонозависимом РМЖ составляет в данной лаборатории 20 %, то значение этого показателя, равное ≤10 %, следует расценивать как однозначно низкое, а ≥30 % − как однозначно высокое; при уровне Ki67 от 20 до 30 % при решении вопроса о тактике лечения следует учитывать другие, клинико-морфологические факторы прогноза (стадию, степень злокачественности, морфологический вариант и др.) [93];
2
пороговым значением при определении РП считается 20 %[94].
Таблица 3.
Рекомендуемый алгоритм назначения адъювантной системной терапии в зависимости от молекулярно-биологического подтипа и стадии рака молочной железы [38, 95–97]
|
Молекулярно-биологический подтип
|
Рекомендуе-мая адъювантная системная терапия
|
Примечания
|
|
Люминальный А
|
Только ГТ в большинстве случаев
|
Назначение адъювантной ХТ (в дополнение к адъювантной ГТ) должно быть рассмотрено при наличии одного из следующих факторов:
-
большая степень распространения болезни:
-
≥4 пораженных метастазами регионарных лимфатических узлов;
-
≥Т3
В качестве ХТ рекомендуются режимы АС/ЕС (4 курса) или DC (#доцетаксел ** + #циклофосфамид**) (4 курса) (схемы и дозы – табл. 4)
|
|
Люминальный В (HER2 отрицательный)
|
ХТ в большинстве случаев + ГТ
|
При T1a (≤5 мм) и
N
0:
только адъювантная ГТ
Для остальных пациентов
(в дополнение к адъювантной ГТ):
-
при T1b-с и N0: рассмотреть назначение ХТ при G3, низком уровне РЭ, высоком уровне Ki67;
-
при Т2 и N0: АС/ЕС (4 курса) или DC (#доцетаксел** + #циклофосфамид**) (4 курса) или CMF (при противопоказаниях к назначению антрациклинов и родственных соединений) (6 курсов) (схемы и дозы см. табл. 4);
-
при T3 или N+: ХТ антрациклинами и родственными соединениями и таксанами (4 курса АС/ЕС → 4 курса #доцетаксела**/12 еженедельных введений #паклитаксела**) (схемы и дозы см. табл. 4)
-
при инвазивном дольковом РМЖ
(e-cadherin позитивный по данным ИГХ) с N0–1 (поражение не более 3 подмышечных лимфоузлов) проведение адъювантной ХТ нецелесообразно в связи с низкой чувствительностью данного морфологического варианта к ХТ
|
|
Люминальный В (HER2 положительный)
|
ХТ + анти-HER2 терапия + ГТ
|
При T1a (≤5 мм) и
N
0:
только адъювантная ГТ; ХТ и анти-HER2 терапия не показаны
При T1b, -с (>5 мм, но ≤20 мм) и
N
0
: возможна ХТ без антрациклинов и родственных соединений (паклитаксел** 12 еженедельных введений** или DC (#доцетаксел** + #циклофосфамид**) (4 курса) в сочетании с трастузумабом** в течение 6-12 мес (с последующей ГТ) (схемы и дозы – табл. 5, 7)
При Т2
-
Т3 (>20 мм) или
N
+:
ХТ антрациклинами и родственными соединениями и таксанами (4 курса АС/ЕС → 4 курса доцетаксела**/12 еженедельных введений паклитаксела**) + анти-HER2 терапия (трастузумаб** ± пертузумаб**) или DCH (#доцетаксел** + #карбоплатин** (6 курсов) + анти-HER2 терапия (трастузумаб** ± пертузумаб**) (с последующей ГТ) (схемы и дозы см. табл. 5, 7)
После завершения ХТ продолжается анти-HER2 терапия в сочетании с ГТ
|
|
HER2 положительный (не люминальный)
|
ХТ + анти-HER2 терапия
|
При T1a (≤5 мм) и
N
0
: системная терапия не показана
При T1b,с (>5 мм, но ≤20 мм) и
N
0
: возможна ХТ паклитакселом** (12 еженедельных введений) или 4 курса DC (#доцетаксел** + #циклофосфамид**) (без антрациклинов и родственных соединений) в сочетании с #трастузумабом** (см. табл. 5)
При Т2
-
Т3 (>20 мм) или
N
+
: ХТ антрациклинами и таксанами (4 курса АС/ЕС → 4 курса #доцетаксела**/12 еженедельных введений #паклитаксела**) + анти-HER2 терапия (трастузумаб** ± пертузумаб**) или #доцетаксел** + #карбоплатин** (6 курсов) + анти-HER2 терапия (трастузумаб** ± пертузумаб**) (схемы и дозы см. табл. 5)
После завершения ХТ продолжается анти-HER2 терапия
|
|
Тройной негативный
|
ХТ с включением антрацикли-нов и таксанов
|
При T1a (≤5 мм) и
N
0
: системная терапия не показана
При
T
1
b
и
N
0
возможно проведение 4 курсов ХТ DC (#доцетаксел** + #циклофосфамид**)
При
T
1
c
-
T
3 или
N
+
: ХТ антрациклинами и родственными соединениями и таксанами (4 курса АС/ЕС → 4 курса #доцетаксела**/12 еженедельных введений #паклитаксела**)
В связи с отсутствием убедительных данных об увеличении выживаемости пациентов с тройным негативным, в т.ч. BRCA-ассоциированным РМЖ при добавлении соединений платины к антрациклинам и родственным соединениям и таксанам, в рутинной практике включение этих препаратов (соединений платины) в режимы адъювантной ХТ не рекомендуется. С учетом данных ряда исследований об увеличении частоты полных патоморфологических регрессий при тройном негативном фенотипе включение соединений платины в режимы неоадъювантной ХТ может быть рассмотрено в индивидуальном порядке (схемы и дозы – табл. 8)
|
-
Рекомендуется
для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии при HER2-отрицательном РМЖ применять режимы адъювантной ХТ на основе антрациклинов и родственных соединений и таксанов [38, 92, 95–107], см. табл. 4.
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
-
Рекомендуется
для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии пациентам РМЖ с тройным негативным фенотипом (отрицательные РЭ, РП и HER2), получившим неоадъювантную ХТ антрациклинами и родственными соединениями и таксанами в стандартном объеме, при наличии инвазивной резидуальной опухоли, соответствующей RCB II-III или, при невозможности оценки по RCB, при резидуальной опухоли в регионарных лимфатических узлах (независимо от выраженности патоморфоза в первичной опухоли в молочной железе) или при инвазивной резидуальной опухоли в молочной железе, соответствующей 0-II степени лекарственного патоморфоза по Лавниковой (независимо от состояния регионарных лимфатических узлов) использовать #капецитабин** в дозе 2000 мг/м
2
внутрь в 1–14-й дни каждые 3 нед в течение 6 мес [54, 108, 109], см. табл. 4.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).
Таблица 4
. Рекомендуемые режимы адъювантной химиотерапии HER2-отрицательного рака молочной железы
[38, 92, 95–97, 108, 110–114]
|
AC×4
1
|
Доксорубицин** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла
[110]
|
|
AC×4
1,2,3
|
Доксорубицин** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день +
#циклофосфамид** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день 1 раз в 2 нед, 4 цикла
[111]
|
|
AC×4 →
D×4
1
|
АС (доксорубицин** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла
→ #доцетаксел** 75 мг/м
2
в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла
[112]
|
|
AC
×4 →
P
×12
1,4
|
АС (доксорубицин
** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + #циклофосфамид
** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла → #паклитаксел** 80 мг/м
2
в/в еженедельно, 12 введений [92]
|
|
АС×4 →
P×4
1,5
|
АС (доксорубицин** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла → паклитаксел** 175 мг/м
2
в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла
[112]
|
|
АС×4 →
P
×4
1,2,3
|
АС (#доксорубицин
** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + #циклофосфамид
** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 цикла → #паклитаксел
** 175 мг/м
2
в/в в 1-й день 1 раз в 2 нед, 4 цикла [95]
|
|
AC
×4 →
P
×12
1,2,3,4
|
АС (#доксорубицин** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 цикла → #паклитаксел** 80 мг/м
2
в/в еженедельно, 12 введений [54, 95, 109]
|
|
DC×4
2
|
#Доцетаксел** 75 мг/м
2
в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла
[110]
|
|
CMF
6
|
#Циклофосфамид** 100 мг/м
2
внутрь в 1–14-й дни + #метотрексат** 40 мг/м
2
в/в в 1-й и 8-й дни + #фторурацил** 600 мг/м
2
в/в в 1-й и 8-й дни каждые 4 нед, 6 циклов
[113]
|
|
#Капецитабин** (монотерапия)
7
|
#Капецитабин** 2000 мг/м
2
внутрь в 1–14-й дни каждые 3 нед в течение 6 мес
[54, 108, 109]
|
1
доксорубицин** может быть заменен на #эпирубицин** в курсовой дозе 90мг/м
2
(режим ЕС [115]);
2
требуется профилактическое назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ): #филграстим
**
5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24
–
72 часа после окончания введения химиопрепаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или #пэгфилграстим** в дозе 6 мг или #эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения химиопрепаратов
[95, 116–118];
3
режим с уплотненным введением химиопрепаратов следует рассмотреть при быстро пролиферирующих (с высоким
Ki67) вариантах РМЖ;
4
при использовании еженедельных введений паклитаксела объем стандартной премедикации может быть сокращен (на усмотрение лечащего врача) и проводиться по схеме: 1
–
2-й курсы – дексаметазон 10 мг в/м или внутрь за 12 и 6 часов до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов H1 (дифенгидрамин 50 мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30
–
60 мин до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов H2 (фамотидин 50 мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30
–
60 мин до введения паклитаксела. При отсутствии реакций гиперчувствительности на первых двух курсах в дальнейшем возможно введение дексаметазона 8 мг в/в за 30
–
60 мин до введения паклитаксела, а введение блокаторов H1/H2 гистаминовых рецепторов – только в случае предшествовавших реакций гиперчувствительности. Введение паклитаксела может проводиться при АЧН ≥1,0×10
9
/л и количестве тромбоцитов ≥100,0×10
9
/л [119];
5
режим введения паклитаксела** 175 мг/м
2
1 раз в 3 недели является менее эффективным, особенно при тройном негативном подтипе РМЖ
[92]
;
6
при противопоказаниях к назначению антрациклинов и родственных соединений и таксанов;
7
пациентам РМЖ с тройным негативным фенотипом (отрицательные РЭ, РП и
HER
2), получившим неоадъювантную ХТ антрациклинами
и родственными соединениями и таксанами в стандартном объеме, при наличии инвазивной резидуальной опухоли согласно выше приведенной рекомендации
[108]
.
-
Рекомендуется
для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии в схему лечения HER2-положительного РМЖ включать ХТ, анти-HER2 терапию и ГТ (при наличии в опухоли РЭ и РП) [37, 54].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Рекомендуется
для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии HER2-положительного РМЖ использовать режимы адъювантной лекарственной терапии на основе антрациклинов и родственных соединений и/или таксанов и анти-HER2 терапии, приведенные в табл. 5. [38, 54, 95–97, 109].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Рекомендуется
для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии больным, получившим неоадъювантную ХТ антрациклинами и/или таксанами и трастузумабом** (± пертузумаб**) в стандартном объеме, при наличии инвазивной резидуальной опухоли, соответствующей RCB II–III или, при невозможности оценки по RCB, при резидуальной опухоли в регионарных лимфатических узлах (независимо от степени патоморфоза в первичной опухоли в молочной железе) или при резидуальной опухоли в молочной железе, соответствующей 0–II степени лекарственного патоморофоза по Лавниковой (независимо от состояния регионарных лимфатических узлов), назначать трастузумаб эмтанзин** 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, до 14 циклов [114], см. табл. 5.
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии:
при досрочном прекращении введения трастузумаба-эмтанзина в связи с токсичностью следует продолжить введение трастузумаба до общей продолжительности анти-HER2 терапии 1 год, включая дооперационный этап
[114]
.
Таблица 5
. Рекомендуемые режимы адъювантной лекарственной терапии
HER2-положительного рака молочной железы
[54, 95, 104, 106, 109, 120–123
]
|
AC
×4 → (
D
+ трастузумаб**)×4
1,2,3,4
|
АС (доксорубицин** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла → #доцетаксел** 75
–
100 мг/м
2
в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед; общая длительность введения трастузумаба** составляет
12 мес [122]
|
|
AC
×4 → (Р + трастузумаб**)×12
1,2,3,4,5
|
АС (доксорубицин** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла → #
паклитаксел
** 80 мг/м
2
в/в еженедельно, 12 введений +
трастузумаб
** 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно 12 введений, далее – по 6 мг/кг 1 раз в 3 нед; общая длительность введения трастузумаба** составляет 12 мес [104]
|
|
АС×4 → (Р + трастузумаб**)×4
1,2,3,4
|
АС (д
оксорубицин
** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + #
циклофосфамид
** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла →
паклитаксел
** 175 мг/м
2
в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла +
трастузумаб
** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед 4 цикла; общая длительность введения трастузумаба** составляет 12 мес [104, 109]
|
|
(Р + трастузумаб**)×12
6
|
#Паклитаксел
** 80 мг/м
2
в/в еженедельно, 12 введений +
трастузумаб
** 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно 12 введений; общая длительность введения трастузумаба** составляет 12 мес [106]
|
|
(
DC
+ трастузумаб**) ×4
6, 7
|
#
Доцетаксел
** 75 мг/м
2
в/в в 1-й день + #
циклофосфамид
** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед +
трастузумаб
** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла; общая длительность введения трастузумаба** составляет 12 мес [105]
|
|
DC
Н×6
2,3,4
|
#Доцетаксел** 75 мг/м
2
в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + #карбоплатин**
AUC
-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед+ трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 6 циклов; общая длительность введения трастузумаба** составляет 12 мес [54, 123]
|
|
AC
×4 → (Р + трастузумаб**)×12
1
-
8
|
АС (д
оксорубицин
** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + #
циклофосфамид
** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 курса → #
паклитаксел
** 80 мг/м
2
в/в еженедельно, 12 введений +
трастузумаб
** 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно 12 введений, далее – по 6 мг/кг 1 раз в 3 нед; общая длительность введения трастузумаба** составляет 12 мес [124]
|
|
АС×4 → (Р +
#
трастузумаб**)×4
1,2,3,4,7,8
|
АС (#доксорубицин** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 цикла →
#паклитаксел** 175 мг/м
2
в/в в 1-й день 1 раз в 2
нед
, 4 цикла + трастузумаб** 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно; общая длительность введения трастузумаба** составляет 12
мес
[120]
|
|
АС × 4 → (таксаны + трастузумаб** + пертузумаб**) × 4
1,2,3,5,9
|
АС (д
оксорубицин
** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день +
циклофосфамид
** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла → таксаны (#
доцетаксел** 75-100 мг/м
2
в/в в 1-й день каждые 3
нед
4 цикла или
#
паклитаксел
** 80 мг/м
2
в/в еженедельно, 12 введений) +
трастузумаб
** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед +
пертузумаб
** 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед; общая длительность введения трастузумаба** и пертузумаба** составляет 12 мес [54, 109, 121]
|
|
(
DC
Н + пертузумаб
**
) × 6
2,3,7,9
|
#Доцетаксел** 75 мг/м
2
в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + #карбоплатин**
AUC
-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед +
пертузумаб
** 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 6 циклов; общая длительность введения трастузумаба** и пертузумаба** составляет 12 мес [54, 109, 121]
|
|
Трастузумаб эмтанзин
**
× до 14
10
|
Трастузумаб эмтанзин** 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, до 14 циклов
[114]
|
Примечания:
1
доксорубицин** может быть заменен на #эпирубицин** в курсовой дозе 90 мг/м
2
(режим ЕС) [115]; не рекомендуется одновременное введение антрациклинов и родственных соединений (доксорубицина** и #эпирубицина**) и анти-
HER2 препаратов (трастузумаба**, пертузумаба**) ввиду высокого риска кардиотоксичности; до и в процессе терапии антрациклинами и родственными соединениями и/или трастузумабом** необходим контроль ФВлж с помощью ЭхоКГ с частотой 1 раз в 3 мес (или чаще при наличии показаний);
2
введение анти-
HER2 препаратов (трастузумаба**, пертузумаба**) целесообразно начинать одновременно с безантрациклиновым таксан-содержащим режимом;
3
возможно использование лекарственной формы трастузумаба** для подкожного введения в дозе 600 мг/5 мл (независимо от массы тела пациента) 1 раз в 3 нед; нагрузочная доза не требуется [125, 126];
4
длительность адъювантной терапии #трастузумабом** составляет 12 мес, включая дооперационный этап в случае проведения неоадъювантной терапии; общая длительность применения #трастузумаба** не должна превышать 12 мес, включая длительность предоперационной терапии;
5
при использовании еженедельных введений паклитаксела объем стандартной премедикации может быть сокращен (на усмотрение лечащего врача) и проводиться по схеме: 1
–
2-й курсы – дексаметазон 10 мг в/м или внутрь за 12 и 6 часов до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов H1 (дифенгидрамин 50 мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30
–
60 мин до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов H2 (фамотидин 50 мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30
–
60 мин до введения паклитаксела. При отсутствии реакций гиперчувствительности на первых двух курсах в дальнейшем возможно введение дексаметазона 8 мг в/в за 30–60 мин до введения паклитаксела, а введение блокаторов H1/H2 гистаминовых рецепторов – только в случае предшествовавших реакций гиперчувствительности. Введение паклитаксела может проводиться при АЧН ≥1,0 × 10
9
/л и количестве тромбоцитов ≥100,0 × 10
9
/л [119];
6
целесообразно рассмотреть применение данного режима при T1b,
c (>5 мм, но ≤20 мм) и
N0;
7
показано профилактическое назначение Г-КСФ: #филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24–72 часа после окончания введения химиопрепаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или #пэгфилграстим** в дозе 6 мг или #эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения химиопрепаратов
[95, 116–118];
8
режим с уплотненным введением химиопрепаратов целесообразно рассмотреть при быстро пролиферирующих (с высоким
Ki67) вариантах РМЖ;
9
режим показан при сочетании следующих признаков: не проводилась неоадъювантная лекарственная терапия,
N≥2; пертузумаб** вводится в сочетании с трастузумабом** в течение 12 мес;
10
рекомендуется пациентам, получившим неоадъювантную ХТ антрациклинами и/или таксанами и трастузумабом** (± пертузумаб**) в стандартном объеме, при наличии инвазивной резидуальной опухоли согласно выше приведенной рекомендации [114].
-
Рекомендуется
для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии проводить адъювантную ГТ всем пациентам с гормонозависимыми опухолями независимо от возраста, функции яичников, стадии заболевания, HER2 статуса, проведения адъювантной ХТ или анти-HER2 терапии [17].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии:
гормонозависимыми считаются опухоли с определяемой экспрессией РЭ и/или РП в ≥1 % клеток инвазивного РМЖ
[17]
. Выбор режима ГТ зависит от функции яичников (см. табл. 6, 7).
-
Рекомендуется
для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии использовать режимы, приведенные в таблицах 6, 7 [109, 127, 128].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Таблица 6
. Лекарственные препараты, рекомендуемые для адъювантной гормонотерапии рака молочной железы
|
Антиэстрогены
1
|
Тамоксифен** 20 мг/сутки внутрь ежедневно
|
|
Ароматазы ингибиторы
2
|
Летрозол 2,5 мг/сутки внутрь ежедневно
Анастрозол** 1 мг/сутки внутрь ежедневно
Эксеместан 25 мг/сутки внутрь ежедневно
|
|
Аналоги ГРГ
3
|
Гозерелин** 3,6 мг п/к 1 раз в 28 дней
#Трипторелин** 3,75 мг внутримышечно (в/м) 1 раз в 28 дней
[127]
Бусерелин** 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней
#Лейпрорелин** 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней
[128]
|
Примечания:
1
могут использоваться независимо от функции яичников; овариальная супрессия в дополнение к антиэстрогенам рекомендуется
пациентам с сохранной функцией яичников при наличии факторов высокого риска рецидива (см. табл. 7); определение мутаций гена
CYP2
D6 для решения вопроса о назначении тамоксифена** в рутинной практике не рекомендуется;
2
показано использовать только у пациентов в менопаузе; у пациентов с сохранной функцией яичников для назначения ингибиторов ароматазы требуется овариальная супрессия;
3
показано использовать только у пациентов с сохранной функцией яичников при необходимости овариальной супрессии; назначаются в сочетании с антиэстрогенами или ароматазы ингибиторами; гонадотропин-рилизинг-гормон
(ГРГ) рекомендуется вводить 1 раз в 28 дней.
Таблица 7
. Рекомендуемые режимы адъювантной гормонотерапии рака молочной железы в зависимости от функции яичников
|
Режимы гормонотерапии
|
Примечания
|
|
Пременопауза
|
|
#Тамоксифен** 5 мг/сутки внутрь, ежедневно, 3 года [68]
|
Только при раке
in
situ
|
|
Тамоксифен** 5 лет
[
129
]
|
В том числе и при раке
in
situ
|
|
Тамоксифен** 10 лет
[
130
]
|
При наличии по крайней мере одного фактора неблагоприятного прогноза
1
|
|
Тамоксифен** 5 лет → ароматазы ингибиторы 2 года [131]
|
Для пациентов, достигших стойкой менопаузы к моменту окончания приема тамоксифена**, при наличии по крайней мере одного фактора неблагоприятного прогноза
1
|
|
Овариальная супрессия
+ тамоксифен** или ароматазы ингибиторы 5 лет [131]
|
При наличии по крайней мере одного фактора неблагоприятного прогноза
1 ,2, 3, 4
|
|
Постменопауза
|
|
Тамоксифен
**
5 лет
[
132
]
|
|
|
#Тамоксифен** 5 мг/сутки внутрь, ежедневно, 3 года [68]
|
Только при раке
in
situ
|
|
Ароматазы ингибиторы 5 лет
[
133
]
|
|
|
Ароматазы ингибиторы 2
-
3 года, да-лее – тамоксифен** 2−3 года [134]
|
При использовании режимов переключения предпочтительно на первом этапе использовать ингибиторы ароматазы
|
|
Тамоксифен** 2−3 года → ароматазы ингибиторы 2−3 года (суммарно – 5 лет) [134]
|
|
|
Ароматазы ингибиторы 7 лет
[
135, 136
]
|
При наличии по крайней мере одного фактора неблагоприятного прогноза
1
|
|
Тамоксифен
**
10 лет
[
132
]
|
При наличии по крайней мере одного фактора неблагоприятного прогноза
1
|
|
Тамоксифен** 5 лет → ароматазы ингибиторы 2 года [137]
|
При наличии по крайней мере одного фактора неблагоприятного прогноза
1
|
Примечания:
1
к факторам неблагоприятного прогноза относятся Т3−4,
N+,
G3, гиперэкспрессия/амплификация
HER2, высокий
Ki67, выраженная лимфоваскулярная инвазия;
2
рекомендуемая продолжительность овариальной супрессии составляет 5 лет;
3
овариальная супрессия необходима в течение всего срока приема ароматазы ингибиторов;
4
при промежуточном прогнозе (
T2
N0 и
G2) в случае назначения овариальной супрессии (в сочетании с тамоксифеном** или ароматазы ингибиторами) возможен отказ от адъювантной ХТ.
Тамоксифен** может использоваться как у пациентов в менопаузе, так и при сохранной функции яичников.
Ароматазы ингибиторы противопоказаны при сохранной функции яичников и могут назначаться только
пациентам, достигшим стойкой физиологической менопаузы (см. критерии менопаузы) или получающим овариальную супрессию. Терапия ароматазы ингибиторами ассоциируется с меньшей частотой тромбоэмболических осложнений и рака эндометрия и с большей частотой остеопороза (и связанных с ним переломов костей) и осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с тамоксифеном**. Ароматазы ингибиторы третьего поколения (летрозол, анастрозол**, эксеместан) равно эффективны.
Критерии менопаузы [54]:
-
билатеральная овариэктомия;
-
возраст ≥60 лет;
-
возраст <60 лет:
-
в отсутствие ХТ, ГТ тамоксифеном** или торемифеном и ОС: аменорея в течение ≥12 мес в сочетании с постменопаузальными уровнями ФСГ и эстрадиола;
-
в процессе терапии тамоксифеном** или торемифеном: постменопаузальные уровни ФСГ и эстрадиола.
При сохранной функции яичников на момент начала ХТ (нео-/адъювантной) аменорея не является достаточным признаком достижения менопаузы, и для назначения препаратов, разрешенных к применению только у пациентов в менопаузе, необходима овариальная супрессия с помощью любого доступного способа либо регулярное определение уровней ФСГ и эстрадиола.
Для достижения овариальной супрессии могут быть использованы следующие методы:
-
лекарственный (аналоги ГРГ; см. табл. 6):
-
вызывает обратимое подавление функции яичников;
-
не всегда обеспечивает полное подавление функции яичников, особенно у женщин молодого возраста; для подтверждения полной овариальной супрессии необходимо определение эстрадиола в сыворотке крови, особенно у женщин, получающих ингибиторы ароматазы; определение ФСГ в период лечения аналогами ГРГ неинформативно; прием ингибиторов ароматазы следует начинать через 6−8 недель после первого введения аналогов ГРГ;
-
аналоги ГРГ рекомендуется вводить ежемесячно;
-
хирургический (билатеральная овариэктомия); вызывает необратимое выключение функции яичников;
-
лучевой; вызывает необратимое выключение функции яичников (наименее предпочтительный вариант).
Оптимальный метод овариальной супрессии не определен.
-
Рекомендуется
для сохранения функции яичников и фертильности у молодых женщин, не завершивших репродуктивную функцию, с целью овариальной супрессии использовать аналоги ГРГ, подавляющие функцию яичников обратимо [17].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 2).
-
Рекомендуется
для оптимального локального и системного контроля над заболеванием проведение неоадъювантной лекарственной терапии [138–140].
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий
:
неоадъювантная лекарственная терапия проводится при соблюдении всех следующих условий:
-
доказанный инвазивный первично операбельный РМЖ (
T2
N0
M0,
T2
N1
M0,
T3
N0
M0,
T3
N1
M0);
-
-
-
тройной негативный фенотип или
HER2-положительный статус с целью выполнения органосохраняющей операции, а также определения прогноза и проведения дополнительной адъювантной терапии в случае наличия резидуальной опухоли;
-
может быть рассмотрена у пациентов с люминальным В раком высокого риска (
G3, высокий
Ki67) при наличии четких показаний для проведения химиотерапии данного объема и желании пациента выполнить органосохраняющую операцию;
-
наличие всех критериев, за исключением размеров опухолевого узла, свидетельствующих о возможности выполнения органосохраняющей операции;
-
согласие пациента на выполнение органосохраняющей операции; с пациенткой должны быть обсуждены необходимость ЛТ в случае выполнения органосохраняющего лечения, а также вероятность повторной операции при обнаружении резидуальной опухоли в краях резекции;
-
абсолютные показания к проведению данного вида лекарственной терапии по результатам дооперационного обследования; при отсутствии достаточной информации (например, о размерах опухолевого узла, состоянии подмышечных лимфоузлов, наличии инвазивного компонента при внутрипротоковом РМЖ) на первом этапе рекомендуется оперативное лечение с изучением удаленной опухоли и патоморфологическим стадированием.
-
Рекомендуется
для проведения оптимальной системной неоадъювантной терапии первично операбельного РМЖ использовать алгоритм лечебно-диагностических мероприятий, представленный на рис. 4, 5 [36, 141–148].
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии:
очередность лекарственного и хирургического лечения не влияет на безрецидивную и общую выживаемость. Неоадъювантная лекарственная терапия при первично операбельном РМЖ позволяет:
-
выполнить органосохраняющую операцию и улучшить косметический эффект;
-
выявить пациентов с более благоприятным прогнозом (в случае достижения полного патоморфологического ответа) и индивидуализировать адъювантную терапию;
-
оценить эффект лекарственной терапии и своевременно прекратить ее в случае прогрессирования (с выполнением хирургического лечения).
-
Рекомендуется
перед началом неоадъювантной лекарственной терапии выполнить разметку опухоли для возможности визуализации при последующем хирургическом лечении [96, 149].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии:
в качестве разметки возможно использование рентегеноконтрастных и/или радиоактивных меток или татуаж.
-
Рекомендуется
для проведения оптимальной неоадъювантной лекарственной терапии использовать стандартные режимы ХТ и анти-HER2 терапии (см. табл. 8) [36, 54, 55].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Не рекомендуется
неоадъювантная ХТ при первично операбельном люминальном А варианте РМЖ [36, 38, 150].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
-
Рекомендуется
при отсутствии противопоказаний проведение хирургического лечения в срок до 7 недель после окончания неоадъювантной химиотерапии [151 ,152].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Таблица 8
. Рекомендуемые режимы неоадъювантной лекарственной терапии рака молочной железы
[36, 95–97
]
|
HER
2-отрицательный
|
|
AC
×4 →
D
×4
1
|
АС
(доксорубицин** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла → #доцетаксел** 75
–
100 мг/м
2
в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла
[95, 109, 153, 154]
|
|
AC
×4 → Р×12
1, 2
|
АС
(доксорубицин** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла → #паклитаксел** 80 мг/м
2
в/в еженедельно, 12 введений
[92, 95, 109]
|
|
АС×4 → Р×4
1, 3, 4
|
АС (доксорубицин** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 цикла → #паклитаксел** 175 мг/м
2
в/в в 1-й день 1 раз в 2 нед, 4 цикла
[95]
|
|
AC
×4 → Р×12
1-4
|
АС (доксорубицин** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 цикла → #паклитаксел** 80 мг/м
2
в/в еженедельно, 12 введений [54]
|
|
AC
×4 → (Р + карбо)×12
1-5
|
АС
(доксорубицин** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день) 1 раз в 2 или 3 нед, 4 цикла → #паклитаксел** 80 мг/м
2
в/в еженедельно 12 введений + #карбоплатин**
AUC
-6 в/в 1 раз в 3 нед 4 цикла [109, 155]
|
|
CMF
6
|
#Циклофосфамид** 100 мг/м
2
внутрь в 1–14-й дни + #метотрексат** 40 мг/м
2
в/в в 1-й и 8-й дни + #фторурацил** 600 мг/м
2
в/в в 1-й и 8-й дни каждые 4 нед, 6 циклов
[113]
|
|
HER
2-положительный
|
|
AC
×4 → (
D
+ #трастузумаб**)×4
1 ,7 ,8, 9
|
АС
(доксорубицин** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 курса → #доцетаксел** 75-100 мг/м
2
в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла [109, 156]
|
|
AC
×4 → (Р +
#
трас-тузумаб
**
)×12
1, 2, 7, 8 ,9
|
АС
(доксорубицин** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + циклофосфамид** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 курса → #паклитаксел** 80 мг/м
2
в/в еженедельно, 12 введений + трастузумаб** 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно 12 введений
[96, 124]
|
|
DC
Н×6
4,8,9
|
#Доцетаксел** 75 мг/м
2
в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + #карбоплатин**
AUC
-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 6 циклов
[157]
|
|
AC
×4 → (Р + #трастузумаб**) × 12
1-4 ,7 ,8, 9
|
АС (доксорубицин** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 курса → #паклитаксел**
]
80 мг/м
2
в/в еженедельно, 12 введений + трастузумаб** 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно 12 введений [54, 109]
|
|
АС×4 → (
D
+ #трастузумаб** + пертузумаб**) × × 4
1 ,3, 4, 7, 8, 9, 10
|
АС
(доксорубицин** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + циклофосфамид** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день) 1 раз в 2
-
3 нед, 4 цикла → #доцетаксел** 75
-
100 мг/м
2
в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + пертузумаб** 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла [109, 158]
|
|
(
DC
Н
5
+ #пертузумаб**) × × 6
4 ,8 ,9, 10
|
#Доцетаксел** 75 мг/м
2
в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + #карбоплатин**
AUC
-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + пертузумаб** 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 6 циклов [158, 159]
|
Примечания:
1
доксорубицин** может быть заменен на эпирубицин** в курсовой дозе 90 мг/м
2
(режим ЕС) [115];
2
при использовании еженедельных введений #паклитаксела** объем стандартной премедикации может быть сокращен (на усмотрение лечащего врача) и проводиться по схеме: 1
-
2-й курсы – дексаметазон 10 мг в/м или внутрь за 12 и 6 часов до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов H1 (дифенгидрамин 50 мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30
-
60 мин до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов H2 (фамотидин 50 мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30
-
60 мин до введения паклитаксела. При отсутствии реакций гиперчувствительности на первых двух курсах в дальнейшем возможно введение дексаметазона 8 мг в/в за 30
-
60 мин до введения паклитаксела, а введение блокаторов H1/H2 гистаминовых рецепторов – только в случае предшествовавших реакций гиперчувствительности. Введение паклитаксела может проводиться при АЧН ≥1,0 × 10
9
/л и количестве тромбоцитов ≥100,0 × 10
9
/л [119];
3
режим с уплотненным введением химиопрепаратов следует рассмотреть при быстро пролиферирующих (с высоким
Ki67) вариантах РМЖ
[160]
;
4
показано профилактическое назначение Г-КСФ: #филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24
-
72 часа после окончания введения химиопрепаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или #пэгфилграстим** в дозе 6 мг или #эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения химиопрепаратов [95, 116–118];
5
режимы с включением соединений платины могут быть использованы при тройном негативном фенотипе;
6
при противопоказаниях к назначению антрациклинов и родственных соединений и таксанов;
7
не рекомендуется одновременное введение антрациклинов и родственных соединений (доксорубицина**, эпирубицина**) и анти-
HER2 препаратов (#трастузумаба**, #пертузумаба**) ввиду высокого риска кардиотоксичности; до и в процессе терапии антрациклинами и родственными соединениями и/или трастузумабом необходим контроль ФВлж с помощью ЭхоКГ с частотой 1 раз в 3 мес (или чаще при наличии показаний)
[161]
;
8
введение анти-
HER2 препаратов (трастузумаба**, пертузумаба**) должно начинаться одновременно с безантрациклиновым таксан-содержащим режимом;
9
возможно использование лекарственной формы трастузумаба** для п/к введения в дозе 600 мг/5 мл (независимо от массы тела пациента) 1 раз в 3 нед; нагрузочная доза не требуется [125, 126];
10
режим может быть использован в качестве неоадъювантной терапии при опухолях ≥Т2 или
N+.
Комментарии:
основные принципы неоадъювантной лекарственной терапии:
-
следует использовать препараты и режимы с наибольшей ожидаемой эффективностью;
-
все необходимые курсы ХТ рекомендуется проводить до операции, так как это повышает вероятность достижения полной морфологической регрессии [23];
-
если все запланированные курсы ХТ проведены до операции, адъювантная ХТ не рекомендуется; если по каким-либо причинам на дооперационном этапе не удалось провести все запланированные курсы ХТ, то недостающие курсы рекомендуется провести после операции; у пациентов РМЖ с тройным негативным фенотипом (отрицательные РЭ, РП и
HER2), получивших неоадъювантную ХТ антрациклинами и родственными соединениями и таксанами в полном объеме, при наличии резидуальной опухоли рекомендуется рассмотреть назначение адъювантной ХТ #капецитабином** (2000 мг/м
2
внутрь в 1–14-й дни каждые 3 нед в течение 6 мес)
[108]
; у пациентов
HER2-положительным РМЖ – трастузумаб эмтанзин** (3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, до 14 циклов) [114];
-
оптимальный интервал времени от начала лечения до оценки эффекта зависит от вида лечения, но не должен превышать 6–8 недель. Оценку эффекта рекомендуется производить с помощью осмотра и инструментальных методов, зафиксировавших патологические изменения в молочной железе и регионарных зонах до начала лечения;
-
при получении «быстрого» (в результате 2–4 курсов ХТ) клинического эффекта не рекомендуется сокращать объем ХТ менее чем до 6
-8 курсов;
-
при отсутствии достаточных материальных ресурсов, гарантирующих проведение стандартной неоадъювантной лекарственной терапии (антрациклины
и родственные соединения, таксаны, трастузумаб**, пертузумаб**, Г-КСФ если таковые показаны), рекомендуется на первом этапе выполнить хирургическое лечение.
-
Рекомендуется
с целью профилактики остеопороза и снижения риска рецидива болезни назначить препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей, колекальциферол, кальция карбонат, пациентам гормонозависимым РМЖ, получающим длительно ингибиторы ароматазы, а также пациентам, которым проводится овариальная супрессия или у которых в результате противоопухолевого лечения наступила ранняя менопауза [162]:
-
-
препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей (бисфосфонаты) (#золедроновая кислота** 4 мг в/в 1 раз в 6 мес) в течение 2-3 лет (в зависимости от минеральной плотности костной ткани);
-
колекальциферол 400
-
800 МЕ/ сутки внутрь ежедневно + кальция карбонат 500
-
1000 мг/сутки внутрь ежедневно длительно [162].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
3.3. Местнораспространенный первично не операбельный инвазивный рак молочной железы
-
Рекомендуется
при РМЖ стадий IIIA (кроме T3N1M0), IIIB и IIIC, в т.ч. инфильтративно-отечной форме с целью уменьшения размеров опухоли и достижения операбельного состояния на первом этапе проводить лекарственную терапию [163].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
-
Рекомендуется
при местнораспространенном первично не операбельном РМЖ стадий IIIA (кроме T3N1M0), IIIB и IIIC, в т.ч. инфильтративно-отечной форме соблюдать принципы лечения, представленные на рис. 5, 6 [37].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).
3.3.1. Лекарственная терапия
-
Рекомендуется
с целью проведения оптимальной неоадъювантной лекарственной терапии при первично не операбельном РМЖ руководствоваться теми же правилами, что и при первично операбельном (см. раздел 3.2.4.5; см. рис. 5, 6; табл. 8) [54].
Уровень убедительности рекомендаций – 5 (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Рекомендуется
с целью проведения оптимальной неоадъювантной лекарственной терапии пациентам в менопаузе с люминальным А подтипом РМЖ проводить неоадъювантную терапию ароматазы ингибиторами [164].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий:
терапию ингибиторами ароматазы целесообразно проводить в течение 4–8 мес или до достижения максимального эффекта.
-
Не рекомендуется
адъювантная ХТ, если все запланированные курсы проведены до операции [54, 96, 165].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Рекомендуется
у пациентов РМЖ с тройным негативным фенотипом, получивших неоадъювантную ХТ антрациклинами и родственными соединениями и таксанами в полном объеме, при наличии инвазивной резидуальной опухоли, соответствующей RCB II–III или, при невозможности оценки по RCB, при резидуальной опухоли в регионарных лимфатических узлах (независимо от степени патоморфоза в первичной опухоли в молочной железе), или при резидуальной опухоли в молочной железе, соответствующей 0
-
II степени лекарственного патоморофоза по Лавниковой (независимо от состояния регионарных лимфатических узлов) адъювантная ХТ #капецитабином** 2000 мг/м
2
в 1–14-й дни каждые 3 нед в течение 6 мес [54, 108, 109].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Рекомендуется
адъювантная ГТ всем пациентам с гормонозависимыми опухолями (см. табл. 6, 7,231).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Рекомендуется
адъювантная анти-HER2 терапия всем пациентам при HER2-положительных опухолях [37, 166].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
-
Рекомендуется
у пациентов с HER2-положительным РМЖ, получивших неоадъювантную лекарственную терапию антрациклинами и родственными соединениями и/или таксанами в сочетании с трастузумабом** (± пертузумаб**), при наличии инвазивной резидуальной опухоли, соответствующей RCB II–III или, при невозможности оценки по RCB, при резидуальной опухоли в регионарных лимфатических узлах (независимо от степени патоморфоза в первичной опухоли в молочной железе), или при резидуальной опухоли в молочной железе, соответствующей 0
-
II степени лекарственного патоморофоза по Лавниковой (независимо от состояния регионарных лимфатических узлов) в качестве адъювантной терапии назначение трастузумаба эмтанзина** 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, до 14 циклов [114].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии:
при досрочном прекращении введения трастузумаба-эмтанзина в связи с токсичностью следует продолжить введение трастузумаба до общей продолжительности анти-HER2 терапии 1 год, включая дооперационный этап
[114]
.
3.3.2. Хирургическое лечение
-
Рекомендуется
при отсутствии противопоказаний проведение хирургического лечения в срок до 7 недель после окончания неоадъювантной химиотерапии [151, 152].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
-
Рекомендуется
c целью оптимального локального контроля над заболеванием и сохранения органа выполнить органосохраняющую операцию с подмышечной, подлопаточной и подключичной лимфаденэктомией при стадиях IIIA и IIIC при получении хорошего эффекта после неоадъювантной лекарственной терапии [167–169].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
-
Рекомендуется
при невозможности выполнения органосохраняющей операции c целью оптимального локального контроля над заболеванием выполнить мастэктомию [168, 169].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии:
объем оперативного вмешательства определяет врач-хирург в зависимости от расположения опухоли, соотношения объема опухоли и объема молочной железы. Желательно рассмотреть возможность выполнения подкожной или кожесохраняющей мастэктомии с подмышечной, подлопаточной и подключичной лимфаденэктомией с одномоментной или отсроченной реконструкцией.
При подрастании опухоли к большой грудной мышце выполняется частичная резекция мышцы. При необходимости дефект замещается перемещенным кожно-мышечным лоскутом.
Метод и сроки реконструкции определяются на консилиуме в составе врача-хирурга/пластического хирурга и радиотерапевта с учетом необходимости ЛТ; при наличии показаний к ЛТ рекомендуется выполнять отсроченную реконструктивно-пластическую операцию после завершения курса ЛТ.
3.3.3. Лучевая терапия
-
Рекомендуется
с целью оптимального локального контроля над заболеванием проводить ЛТ после радикальной мастэктомии (РМЭ) или органосохраняющих операций у пациентов местно-распространенными формами РМЖ вне зависимости от степени лечебного патоморфоза опухоли после неоадъювантной лекарственной терапии [49, 170].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии:
начало ЛТ – через 4
-12 недель после операции (при условии полного заживления операционной раны); в случае проведения адъювантной ХТ – через 3
-4 недели после ее завершения.
-
Рекомендуется
пациентам с целью оптимального локального контроля над заболеванием после РМЭ или органосохраняющих операций проводить ЛТ на мягкие ткани передней грудной стенки и зоны лимфооттока, при необходимости - «буст» на послеоперационный рубец или ложе удаленной опухоли [87].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии:
-
над-/подключичную, цепочку ипсилатеральных парастернальных лимфатических узлов – РОД 2 Гр, СОД 48
-50 Гр;
-
«буст» на послеоперационный рубец или ложе удаленной опухоли до СОД 60 Гр за весь курс лечения;
-
при наличии остаточных метастазов в над- или подключичных лимфоузлах
-
СОД 60
-64 Гр за весь курс ЛТ (при выборе локальных полей облучения необходимо выполнение УЗИ или КТ-исследований);
-
при наличии врастания опухоли в кожу молочной железы ЛТ целесообразно проводить с использованием тканеэквивалентных болюсов для создания адекватного дозового распределения.
-
Рекомендуется
с целью оптимального локального контроля над заболеванием при неоперабельном/нерезектабельном опухолевом процессе после завершения лекарственного лечения или отказе пациент от операции провести курс дистанционной ЛТ [49, 171].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии:
ЛТ проводится в период от 2 до 4 недель после завершения лекарственной терапии, возможно одновременно с лекарственной терапией (после консилиума в составе врача-радиотерапевта, врача-хирурга и врача-онколога).
-
Рекомендуется
с целью оптимального локального контроля над заболеванием проводить ЛТ на молочную железу дозу 50 Гр за 25 фракций, на зоны лимфооттока на стороне поражения 50 Гр за 25 фракций [49, 171].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии:
после проведения ЛТ на молочную железу и зоны лимфооттока необходимо проводить оценкуой эффекта и повторным обсуждением тактики лечения на консилиуме в составе хирурга-онколога и радиотерапевта. При возможности выполнения хирургического лечения предпочтительна РМЭ
[
49
]
.
-
Рекомендуется
с целью оптимального локального контроля над заболеванием при невозможности выполнения операции или отказе пациентки от нее ЛТ проводить по радикальной программе [172].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий:
суммарная доза за весь курс лечения на молочную железу 60–66 Гр локально на опухоль – до 60–70 Гр (65–70 Гр) в зависимости от количества курсов и эффективности предшествующей ХТ; локально на отдельные определяемые метастатические лимфоузлы до 60
-
66 Гр при разовой дозе облучения 2 Гр. При выборе локальных полей облучения необходимо УЗИ или КТ-исследование
[49]
. В зависимости от конктретной клинической ситуации разовая доза может быть увеличена до 2,5 Гр с учетом пересчета суммарных изоэффективных доз.
3.4. Рецидивный и метастатический рак молочной железы
3.4.1. Лечение изолированных местных рецидивов
С целью уменьшения риска рецидива РМЖ и смерти после удаления изолированного местного рецидива лекарственная терапия проводится в соответствии со следующими принципами
[37]
:
-
-
при тройном негативном фенотипе – адъювантная ХТ (необходимо учесть суммарную дозу антрациклинов
и родственных соединений, если они назначались ранее);
-
при люминальном HER2-отрицательном фенотипе – только адъювантная ГТ; выбор препарата определяется предшествующей ГТ, если таковая проводилась, и функцией яичников;
-
при HER2-положительном фенотипе – ХТ + анти-HER2 терапия ± ГТ (в зависимости от уровня экспрессии РЭ и РП);
-
рассмотреть назначение ЛТ во всех случаях, когда она не проводилась ранее, а также при наличии возможности дополнительного безопасного облучения пораженной зоны.
-
Рекомендуется
с целью излечения местных рецидивов проводить лечение аналогично лечению первичной опухоли с подключением необходимых методов диагностики (в т.ч. с определением РЭ, РП, HER2 и Ki67 в рецидивной опухоли) и лечения (см. раздел 3.2.4) [54].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии:
выбор варианта лекарственной терапии должен быть индивидуальным и учитывать иммунофенотип первичной и рецидивной опухоли, предшествующее адъювантное лечение и срок ремиссии, общее состояние
пациента, в т.ч. остаточные явления токсичности ранее проведенного лечения.
3.4.2. Лечение диссеминированного рака молочной железы
-
Рекомендуется
с целью улучшения качества жизни и увеличения ее продолжительности проводить лекарственное лечение пациентам диссеминированным РМЖ [173].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Рекомендуется
с целью оптимального лекарственного лечения диссеминированной болезни осуществлять выбор варианта терапии с учетом биологических маркеров (РЭ и РП, HER2, Ki67), PD-L1 на иммунокомпетентных клетках (в случае тройного негативного РМЖ), мутаций в гене
PIK3CA
(в случае гормонозависимого HER2-отрицательного РМЖ), клинико-анамнестических особенностей пациента [15, 174].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии:
единого стандарта лечения диссеминированного РМЖ не существует. Основным методом лечения является лекарственная терапия, которая включает химио- и/или гормонотерапию, которые рекомендуется дополнять таргетной терапией по показаниям.
-
Рекомендуется
для решения вопроса о назначении пациентам с гормонозависимым HER2-отрицательным раком молочной железы при прогрессировании на фоне моно- или комбинированной ГТ комбинации алпелисиба с фулвестрантом** (табл. 9) определение мутаций в гене PIK3CA в образце ткани первичной опухоли или метастатического очага [16, 39].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
-
Рекомендуется
для решения вопроса о назначении «#паклитаксел + альбумин» в комбинации с #атезолизумабом** (табл. 10) у пациентов с метастатическим тройным негативным РМЖ, не получавших лечение по поводу метастатической болезни, определение уровня экспрессии PD-L1 на иммунокомпетентных клетках (первичной опухоли или, предпочтительно, биопсийного материала из метастатического очага) с применением реагента SP142 для иммуногистохимической оценки лиганда-1 белка программируемой смерти в in vitro диагностике [15].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
-
Рекомендуется
для оптимального лечения диссеминированной болезни и улучшения качества жизни пациента при наличии показаний в дополнение к системной терапии рассмотреть проведение локальных видов лечения (лучевого или хирургического) [54].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Рекомендуется
с целью предотвращения осложнений костного метастазирования в дополнение к основной противоопухолевой системной терапии пациентам с диссеминированным РМЖ при наличии не менее 1 метастаза в кости и ожидаемой продолжительностью жизни от 3 месяцев и более рутинное назначение препаратов, влияющих на минерализацию костей: деносумаб** 120 мг п/к 1 раз в месяц или бифосфонаты (золедроновая кислота** 4 мг в/в 1 раз в 1-3 месяца [175], памидроновая кислота 90 мг 1 раз в месяц [176], ибандроновая кислота 6 мг 1 раз в месяц [177], клодроновая кислота 1500 мг в/в 1 раз в месяц [178]. На фоне применения любого ОМА необходим прием колекальциферол** 400-800 МЕ/ сутки внутрь ежедневно + кальция карбонат 500-1000 мг/сутки внутрь ежедневно длительно [178, 179].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии:
прогрессирование метастатического процесса в костях не является показанием к отмене препаратов, влияющих на минерализацию костей. Смена терапии бифосфонатами на терапию деносумабом** целесообразна в следующих клинических ситуациях: невозможность назначения или продолжения терапии бифосфонатами из
‑за нарушения функции почек; неэффективность терапии бифосфонатами (возникновение новых множественных костных осложнений, усугубление болевого синдрома и пр.); невозможность выполнения внутривенных инфузий.
-
Рекомендуется
с целью проведения оптимальной лекарственной терапии и снижения токсичности лечения проводить ГТ гормонозависимого (люминального) РМЖ даже при наличии висцеральных метастазов [180, 181].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии:
исключение составляют быстропрогрессирующие варианты РМЖ, сопровождающиеся висцеральным кризом, в том числе развившимся в процессе предшествующих линий гормонотерапии, а также гормонорезистентные случаи.
Признаками висцерального криза является множественное метастатическое поражение внутренних органов; клинические и/или лабораторные признаки нарушения функции внутренних органов, создающие угрозу жизни пациента и требующие быстрого достижения противоопухолевого эффекта.
-
Рекомендуется
пациентам с гормонозависимым HER2-положительным РМЖ, не нуждающимся в немедленном начале ХТ, начинать ГТ (ароматазы ингибиторами, тамоксифеном** или фулвестрантом**) в сочетании с анти-HER2 препаратом (табл. 11) [36].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Рекомендуется
ГТ одной линии проводить до прогрессирования болезни (данные осмотра и инструментального обследования или появление/усиление симптомов, связанных с опухолевым ростом) или признаков неприемлемой токсичности. В отсутствие признаков висцерального криза рекомендуется последовательное назначение всех возможных линий ГТ (рис. 7, 8) [181].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Рекомендуется
во время проведения горомонотерапии каждые 1-3 месяца оценивать симптомы болезни и общее состояния пациента, каждые 2-6 месяцев проводить объективную оценку эффективности проводимой гормонотерапии при помощи КТ [54].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Коментарии:
сцинтиграфию следует выполнять каждые 4
-
6 месяцев, выполнение ПЭТ-КТ и определение уровня опухолевых маркеров является опциональным [54].
-
Рекомендуется
пациентам с сохранной функцией яичников выполнить овариальную супрессию любым доступным способом (см. раздел 3.2.1.3.) и назначить ГТ, рекомендованную пациентам в менопаузе (см. табл. 9, рис. 7) [182].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии:
в отдельных случаях (например, при отказе пациентки от овариальной супрессии) назначаются селективные модуляторы РЭ (см. табл. 9).
-
Не рекомендуется
использовать одновременно ХТ и ГТ [174].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Рекомендуется
при неэффективности трех последовательных линий ГТ (это свидетельствует об устойчивости к данному виду лечения) назначать ХТ [181].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии:
при выборе варианта ГТ следует учитывать функцию яичников, предшествующую ГТ и ее эффективность, сопутствующую патологию. Алгоритм гормонотерапии
пациентов в менопаузе представлен на рис. 7.
Таблица 9
. Рекомендуемые эндокринные препараты и режимы гормонотерапии метастатического
HER2-отрицательного рака молочной железы
[16, 36–38,
180–196
]
|
Аналоги ГРГ
1
|
Гозерелин** 3,6 мг п/к 1 раз в 28 дней
Бусерелин** 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней
Лейпрорелин** 3,75 мг в/м 1 раз в месяц
любой из препаратов назначается на весь период ГТ [181]
|
|
Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов
2
|
Тамоксифен** 20 мг/сутки внутрь ежедневно д о прогрессирования или неприемлемой токсичности [180-183,185]
Торемифен 60 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности [183]
|
|
Антагонисты рецепторов эстрогенов
3
|
Фулвестрант** 500 мг в/м 1 раз в мес (в первый месяц – по 500 мг в 1-й и 15-й дни) (длительность цикла 28 дней) до прогрессирования или неприемлемой токсичности [183,184]
|
|
Фулвестрант
**
+ ингибиторы
протеинкиназыкиназы (с
yclin
-
dependent
kinases
) (
CDK
)4
/6
3, 4, 8
|
Фулвестрант** 500 мг в/м 1 раз в мес (в первый месяц – по 500 мг в 1-й и 15-й дни) + палбоциклиб** [186,187] 125 мг/сутки или рибоциклиб** [188] 600 мг/сутки внутрь в 1
-
21-й дни, интервал 1 нед (длительность цикла 28 дней) или абемациклиб** [189,190] по 300 мг/сутки внутрь (в два приема) ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности
|
|
Ингибиторы ароматазы третьего поколения (нестероидные)
3
|
Анастрозол** 1 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности [181,184,185]
Летрозол 2,5 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности [181]
|
|
Ингибиторы ароматазы третьего поколения + ингибиторы протеинкиназы (
CDK
) 4/6
3, 4, 8
|
Анастрозол** 1 мг/ сутки или летрозол 2,5 мг/сутки или эксеместан 25 мг/сутки внутрь ежедневно
+ палбоциклиб** [191] 125 мг/
сутки
или
рибоциклиб** [192] 600 мг/сутки внутрь в 1
-
21-й дни, интервал 1 нед (длительность цикла 28 дней) или абемациклиб** [193] по 300 мг/сутки внутрь (в два приема) ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности
7
|
|
Ароматазы ингибиторы третьего поколения (стероидные)
3
|
Эксеместан 25 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности [194]
|
|
Фулвестрант** + алпелисиб
9
|
Фулвестрант** 500 мг в/м 1 раз в мес (в первый месяц – по 500 мг в 1-й и 15-й дни) + алпелисиб 300 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности
10
[16]
|
|
Эксеместан + эверолимус**
3, 5
|
Эксеместан 25 мг/сутки внутрь ежедневно + эверолимус** 10 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности [195]
|
|
Прогестагены
3
|
Медроксипрогестерон** 500
-
1000 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности
Мегестрол 160 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности [181]
|
|
Абемациклиб**
6,7
|
Абемациклиб** 400 мг/сутки внутрь (в два приема) ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности [196]
|
Примечания:
1
только для
пациентов с сохранной функцией яичников при необходимости овариальной супрессии; назначаются в сочетании с другими средствами ГТ (селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов, антагонистами рецепторов эстрогенов, ароматазы ингибиторами, прогестагенами); ГРГ рекомендуется вводить 1 раз в 28 дней;
2
для
пациентов в пременопаузе и менопаузе; определение мутаций гена
CYP2
D6 для решения вопроса о назначении тамоксифена** в рутинной практике не рекомендуется;
3
только для
пациентов в менопаузе; у
пациентов с сохранной функцией яичников требуется овариальная супрессия (назначение аналогов ГРГ или овариэктомия);
4
при развитии токсичности рекомендуется редукция доз палбоциклиба** до 100 мг/сутки и 75 мг/сутки, рибоциклиба** – до 400 мг/сутки и 200 мг/сутки, абемациклиба** – до 200 мг/сутки и 100 мг/сутки внутрь (в два приема) (см. инструкции по применению препаратов);
5
для
пациентов в удовлетворительном общем состоянии, с нормальной функцией внутренних органов (в том числе при нормальном уровне глюкозы в крови) при наличии признаков резистентности к нестероидным ароматазы ингибиторам (прогрессирование в процессе адъювантной или лечебной терапии летрозолом/анастрозолом** или в ближайшие 12 мес после завершения приема этих препаратов ± одна линия ХТ); нет данных об эффективности другой линии ГТ с включением эверолимуса** при прогрессировании на фоне терапии эксеместаном и эверолимусом**;
6
при прогрессировании на фоне ГТ и одной или нескольких линий ХТ;
7
при развитии токсичности возможна редукция дозы абемациклиба** до 300 мг/сутки, 200 мг/сутки и 100 мг/сутки внутрь (в два приема) (см. инструкцию по применения препарата);
8
комбинация ингибиторов протеинкиназы 4/6 с ароматазы ингибиторами или фулвестрантом** является предпочтительной опцией 1 и 2 линий лечения, учитывая значимый выигрыш в БРВ и приемлемый профиль токсичности;
9
комбинация ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) алпелисиба с фулвестрантом** рекомендуется при наличии мутаций в гене PIK3CA пациентам с распространенным гормонозависимым HER2-отрицательным РМЖ при прогрессировании на моно- или комбинированной ГТ. Алпелисиб не следует назначать пациентам с сахарным диабетом I типа, а также неконтролируемым диабетом II типа. До начала применения алпелисиба следует определить уровень глюкозы плазмы натощак и уровень HbA1c (гликированного гемоглобина). При уровне HbA1c >7,0 % перед назначением терапии алпелисибом требуется консультация эндокринолога;
10
при развитии токсичности возможна редукция дозы алпелисиба до 250 мг/сутки или 200 мг/сутки (см. инструкцию по медицинскому применению препарата).
-
Рекомендуется
с целью проведения оптимальной лекарственной терапии проводить ХТ следующим категориям пациентов:
-
РМЖ с отрицательными РЭ и РП;
-
люминальный РМЖ, резистентный к ГТ;
-
люминальный РМЖ с признаками висцерального криза [34, 35].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии:
стандарта ХТ первой линии рецидивного и метастатического РМЖ нет. Выбор режима должен быть индивидуальным и учитывать особенности опухоли и клинико-анамнестические особенности
пациента, а также состав и эффективность предшествующей, в т.ч. адъювантной/неоадъювантной ХТ, если таковая проводилась.
-
Рекомендуется
пациентам с целью проведения оптимальной лекарственной терапии использовать антрациклины/антрациклин-содержащие режимы в первой линии, если они не назначались ранее [36].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Рекомендуется
пациентам с целью проведения оптимальной лекарственной терапии последовательное назначение химиопрепаратов в монотерапии [36].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Рекомендуется
с целью проведения оптимальной лекарственной терапии в качестве комбинированной терапии использовать антрациклин-содержащие режимы (АС/ЕС), режим CMF/метрономный режим (циклофосфамид**/#метотрексат**), а также режимы, включающие соединения платины (в комбинации с таксанами, #гемцитабином**) (см. табл. 10) [36].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Не рекомендуется
комбинировать между собой антрациклины и родственные соединения, таксаны, винорелбин**, капецитабин** [36].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Рекомендуется
с целью проведения оптимальной лекарственной терапии при рецидивном и метастатическом РМЖ использовать режимы ХТ, приведенные в табл. 10 [36, 37, 186–216].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Таблица 10.
Режимы химиотерапии, рекомендуемые при рецидивном и метастатическом раке молочной железы [24]
|
Антрациклиновые
1, 2
|
-
АС: доксорубицин** 60 мг/м
2
в/в в 1-й день + циклофосфамид** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности или достижения суммарной дозы доксорубицина** 450
-
500 мг/м
2
(с учетом нео-/адъювантной терапии) [197];
-
ЕС: #
эпирубицин
** 60
-
75 мг/м
2
в/в в 1-й день + циклофосфамид** 600 мг/м
2
в/в в 1-й день каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности или достижения суммарной дозы #эпирубицина** 900 мг/м
2
(с учетом нео-/адъювантной терапии) [109, 217];
-
доксорубицин
** 60–75 мг/м
2
в/в в 1-й день каждые 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности или достижения суммарной дозы доксорубицина** 450
-
500 мг/м
2
(с учетом нео-/адъювантной терапии)[197];
-
эпирубицин** 60–90 мг/м
2
в/в в 1-й день каждые 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности или достижения суммарной дозы #эпирубицина** 900 мг/м
2
(с учетом нео-/адъювантной терапии)[198]
|
|
Таксановые
|
-
#паклитаксел**
[199]
80 мг/м
2
в/в еженедельно; до прогрессирования или неприемлемой токсичности
3
;
-
паклитаксел
**
[200]
90 мг/м
2
в/в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности;
-
паклитаксел
** [201] 175 мг/м
2
в/в 1 раз в 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности
3
;
-
#доцетаксел**
[202]
75 мг/м
2
в/в в 1-й день каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности;
-
#паклитаксел**
[203]
80 мг/м
2
в/в + #карбоплатин**
[221]
AUC
2 в/в еженедельно; до прогрессирования или неприемлемой токсичности;
-
(паклитаксел + альбумин) 260 мг/м
2
в/в в 1-й день каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности [204];
-
#паклитаксел** 90 мг/м
2
в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни + #бевацизумаб** 10 мг/кг в/в в 1-й и 15-й дни каждые 28 дней или 15 мг/кг каждые 21 день до прогрессирования или неприемлемой токсичности
4
[109, 205]
;
-
#
доцетаксел
** 75 мг/м
2
в/в в 1-й день каждые 3 нед + #бевацизумаб** 15 мг/кг в/в в 1-й день каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности
4
[206, 207]
;
-
(паклитаксел + альбумин) 100 мг/м
2
в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни +
атезолизумаб
** 840 мг в/в в 1-й и 15-й дни каждые 4 нед
5
[15, 109]
или 1200 мг в/в в 1-й день каждые 3 недели или 1680 мг в/в в 1-й день каждые 4 недели
|
|
Другие
|
-
CMF
: циклофосфамид** 100 мг/м
2
внутрь в 1–14-й дни +
метотрексат
** 40 мг/м
2
в/в в 1-й и 8-й дни + фторурацил** 600 мг/м
2
в/в в 1-й и 8-й дни каждые 4 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности
[208]
;
-
#капецитабин** 2000–2500 мг/м
2
внутрь в 1–14-й дни каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности [209]
;
-
винорелбин** 25 мг/м
2
в/в в 1-й и 8-й дни в/в каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности [210];
-
#винорелбин** 60 мг/м
2
внутрь в 1-й, 8-й, 15-й дни; с 22-го дня – 80 мг/м
2
1 раз в неделю; до прогрессирования или неприемлемой токсичности
[211]
;
-
#гемцитабин** 800–1200 мг/м
2
в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 нед;
до прогрессирования или неприемлемой токсичности
[109, 212]
;
-
#гемцитабин** 1000 мг/м
2
в/в в 1-й и 8-й дни + #цисплатин** 75 мг/м
2
в/в в 1-й день (или #карбоплатин**
AUC
2 в/в в 1-й и 8-й дни) каждые 3 нед;
до прогрессирования или неприемлемой токсичности
[213, 214]
;
-
#цисплатин** 75 мг/м
2
в/в в 1-й день или #карбоплатин**
AUC
6 в/в в 1-й день каждые 3 нед;
до прогрессирования или неприемлемой токсичности
[215, 216]
;
-
#
циклофосфамид
** 50 мг/сутки внутрь ежедневно + #
метотрексат
** по 2,5 мг внутрь 2 раза в день в 1-й и 2-й дни каждой недели (метрономный режим)до прогрессирования или неприемлемой токсичности
[217]
;
-
иксабепилон** 40 мг/м
2
в/в в 1-й день каждые 3 нед (при резистентности к антрациклинам и родственным соединениям, таксанам, #капецитабину**); до прогрессирования или неприемлемой токсичности [218];
-
иксабепилон** 40 мг/м
2
в/в в 1-й день каждые 3 нед + капецитабин** 2000 мг/м
2
внутрь в 1–14-й дни каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности
6
[219];
-
эрибулин** 1,4 мг/м
2
в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 недели; до прогрессирования или неприемлемой токсичности [220];
-
#этопозид** 100 мг/сутки внутрь в 1
-
14-й дни каждые 4 недели; до прогрессирования или неприемлемой токсичности [109];
-
олапариб 600 мг/сутки (в таблетках) внутрь ежедневно; до прогрессирования или неприемлемой токсичности
7
[221]
;
-
талазопариб 1 мг/сутки внутрь ежедневно; до прогрессирования или неприемлемой токсичности
7
[222]
|
Примечания:
1
суммарная доза антрациклинов
и родственных соединений с учетом всех линий терапии, включая адъювантную, не должна превышать 450
-
500 мг/м
2
для доксорубицина** и 900 мг/м
2
для эпирубицина**;
2
до и в процессе терапии антрациклинами и родственными соединениями необходим контроль ФВлж с помощью ЭхоКГ с частотой 1 раз в 3 мес (или чаще при наличии показаний);
3
предпочтительно еженедельное введение паклитаксела**;
п
ри использовании еженедельных введений паклитаксела объем стандартной премедикации может быть сокращен (на усмотрение лечащего врача) и проводиться по схеме: 1
-
2-й курсы – дексаметазон 10 мг в/м или внутрь за 12 и 6 часов до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов H1 (дифенгидрамин 50 мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30
-
60 мин до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов H2 (фамотидин 50 мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30
-
60 мин до введения паклитаксела. При отсутствии реакций гиперчувствительности на первых двух курсах в дальнейшем возможно введение дексаметазона 8 мг в/в за 30
-
60 мин до введения паклитаксела, а введение блокаторов H1/H2 гистаминовых рецепторов – только в случае предшествовавших реакций гиперчувствительности. Введение паклитаксела может проводиться при АЧН ≥1,0 × 10
9
/л и количестве тромбоцитов ≥100,0 × 10
9
/л [119];
4
рекомендуется при
HER
2-негативном РМЖ, в т.ч. при РМЖ с тройным негативным фенотипом;
5
для пациентов с тройным негативным РМЖ в качестве первой линии лечения при установленной с помощью теста
Ventana
SP
142 экспрессии
PD
-
L
1 на ≥1 % иммунокомпетентных клеток;
6
при неэффективности предшествующей терапии таксанами и антрациклинами
и родственными соединениями;
не следует назначать данный режим при повышении АЛТ/АСТ более 2,5 ВГН и/или билирубина выше ВГН.
7
рекомендуется при HER2-негативном раке молочной железы у взрослых пациентов с герминальными мутациями в генах BRCA, получавших ранее неоадъювантную или адъювантную химиотерапию либо химиотерапию по поводу метастатического заболевания.
-
Рекомендуется
пациентам с целью проведения оптимальной лекарственной терапии и снижения токсичности продолжать ХТ с использованием одной и той же комбинации до прогрессирования болезни, доказанного клинически и/или с помощью методов инструментальной диагностики, или неприемлемой/дозолимитирующей токсичности. Длительная стабилизация болезни расценивается как положительный эффект лечения и не является основанием для прекращения или смены терапии в отсутствие неприемлемой/дозолимитирующей токсичности [36].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии:
не существует стандартных подходов к проведению второй и последующих линий ХТ, равно как и каких-либо данных, свидетельствующих о преимуществах того или иного препарата или режима. Продолжение ХТ после третьей линии может обсуждаться для
пациентов
в удовлетворительном общем состоянии, ответивших на предшествующие линии ХТ.
-
Рекомендуется
с целью проведения оптимальной лекарственной терапии пациентам HER2-положительным РМЖ назначать анти-HER2-терапию в сочетании с химио- или гормонотерапией (при люминальных опухолях) и использовать режимы, представленные в табл. 11 [36].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
-
Рекомендуется
с целью проведения оптимальной лекарственной терапии пациентам HER2-положительным РМЖ в качестве первой линии терапии предпочтительней использовать комбинацию пертузумаб** + трастузумаб** + таксаны (см. табл. 11).
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии:
режим может быть рекомендован пациентам, не получавшим пертузумаб** нео-/адъювантно, а также получавшим пертузумаб** нео-/адъювантно, если с момента завершения терапии пертузумабом** до прогрессирования болезни прошло не менее 1 года.
-
Рекомендуется
с целью проведения оптимальной лекарственной терапии при первом эпизоде прогрессирования на фоне терапии трастузумабом** ± пертузумаб** продолжать анти-HER2 терапию в прежнем режиме со сменой химио-/гормонотерапевтического компонента [36].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Таблица 11
. Режимы лекарственной терапии
HER2-положительного рецидивного и метастатического рака молочной железы
|
Трастузумаб** 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 нед в сочетании с одним из следующих режимов
1, 2
:
-
#паклитаксел** 80 мг/м
2
в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 нед + #карбоплатин**
AUC
2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности
[203]
;
-
#паклитаксел** 80 мг/м
2
в/в еженедельно до прогрессирования или неприемлемой токсичности
3
[199, 200]
;
-
#паклитаксел** 90 мг/м
2
в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности
3
[109, 200]
;
-
#доцетаксел** 75 мг/м
2
в/в в 1-й день каждые 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности [223, 224];
-
винорелбин** 25 мг/м
2
в/в в 1-й и 8-й дни в/в каждые 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности [224];
-
#винорелбин** 60 мг/м
2
внутрь в 1-й, 8-й, 15-й дни; с 22-го дня – 80 мг/м
2
1 раз в нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности
[225]
;
-
#капецитабин** 2000 мг/м
2
внутрь в 1–14-й дни каждые 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности [226];
-
#гемцитабин** 800–1200 мг/м
2
в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 нед
до прогрессирования или неприемлемой токсичности
[109, 212]
;
-
#гемцитабин** 1000 мг/м
2
в/в в 1-й и 8-й дни + #цисплатин** 75 мг/м
2
в/в в 1-й день (или #карбоплатин**
AUC
5 в/в в 1-й день) каждые 3 нед
до прогрессирования или неприемлемой токсичности
[227]
;
-
циклофосфамид** 50 мг 1 раз в день внутрь ежедневно + #метотрексат** по 2,5 мг внутрь 2 раза в день в 1-й и 2-й дни каждой недели (метрономный режим) до прогрессирования или неприемлемой токсичности
[228]
;
-
иксабепилон** 40 мг/м
2
в/в в 1-й день каждые 3 нед (при резистентности к антрациклинам и родственным соединениям, таксанам, #капецитабину**) до прогрессирования или неприемлемой токсичности [229];
-
эрибулин** 1,4 мг/м
2
в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности [230];
-
#этопозид** 50 мг/сутки внутрь в 1–21-й дни каждые 4 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности
[231]
;
Возможно продолжение монотерапии трастузумабом без химиотерапевтического препарата в случае возникновении непереносимой токсичности последнего
|
|
Предпочтительные режимы
I
линии:
-
Пертузумаб** 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + #доцетаксел** 75 мг/м
2
в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 6 курсов или #паклитаксел** 80 мг/ м
2
в / в еженедельно до 18 введений или паклитаксел** 175 мг/м
2
в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. 6 курсов); после завершения 6 курсов лечения – продолжение анти-
HER
2 терапии трастузумабом** 6 мг/кг в/ в в 1-день 1 раз в 3 нед и пертузумабом** 420 мг в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности
4, 5
[232, 233]
; при гормонопозитивном РМЖ по окончании 6 курсов химиотерапии к таргетной терапии может быть добавлена гормонотерапия
|
-
Трастузумаб эмтанзин** 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности
5
[234]
|
-
Лапатиниб** 1250 мг/сутки внутрь ежедневно + капецитабин** 2000 мг/м
2
/сутки внутрь в 1–14-й дни каждые 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности
6
[235];
-
#лапатиниб** 1000 мг/сутки внутрь ежедневно + трастузумаб** 2 мг/кг в/в еженедельно (нагрузочная доза 4 мг/кг в/в) или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в 1 раз в 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности
5
[54, 236]
|
|
Для
HER
2-положительного люминального РМЖ (РЭ+/РП+/
HER
2+)
7, 8
|
-
Ароматазы ингибиторы + трастузумаб** до прогрессирования или неприемлемой токсичности [237]
-
ароматазы ингибиторы + лапатиниб**
1500 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности
[238]
;
-
ароматазы ингибиторы + трастузумаб** + #лапатиниб**
1000 мг/сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности
[239, 240]
;
-
фулвестрант** + трастузумаб** до прогрессирования или неприемлемой токсичности;
-
тамоксифен** + трастузумаб** до прогрессирования или неприемлемой токсичности
|
Примечания:
1
возможно использование лекарственной формы трастузумаба** для п/к введения в дозе 600 мг / 5 мл (независимо от массы тела пациента) 1 раз в 3 нед; нагрузочная доза не требуется [125, 126];
2
до и в процессе терапии трастузумабом** необходим контроль ФВлж с помощью ЭхоКГ с частотой 1 раз в 3 мес (или чаще при наличии показаний);
3
при использовании еженедельных введений паклитаксела объем стандартной премедикации может быть сокращен (на усмотрение лечащего врача) и проводиться по схеме: 1
-
2-й курсы – дексаметазон 10 мг в/м или внутрь за 12 и 6 часов до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов H1 (дифенгидрамин 50 мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30-60 мин до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов H2 (фамотидин 50 мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30
-
60 мин до введения паклитаксела. При отсутствии реакций гиперчувствительности на первых двух курсах в дальнейшем возможно введение дексаметазона 8 мг в/в за 30
-
60 мин до введения паклитаксела, а введение блокаторов H1/H2 гистаминовых рецепторов – только в случае предшествовавших реакций гиперчувствительности. Введение паклитаксела может проводиться при АЧН ≥1,0 × 10
9
/л и количестве тромбоцитов ≥100,0 × 10
9
/л.
4
увеличение количества курсов доцетаксела** свыше 6 не приводит к улучшению безрецидивной и общей выживаемости
[241]
;
5
режим может быть рекомендован пациентам, не получавшим пертузумаб** нео-/адъювантно, а также получавшим пертузумаб нео-/адъювантно, если с момента завершения терапии пертузумабом до прогрессирования болезни прошло не менее 1 года;
6
для
пациентов, получавших трастузумаб**;
7
в отсутствие признаков висцерального криза;
8
все препараты используются в стандартных дозах и режимах; назначение ароматазы ингибиторов и #фулвестранта** возможно женщинам в состоянии менопаузы.
-
Рекомендуется
во время проведения лекарственной терапии перед каждым циклом оценивать симптомы болезни и общее состояния пациента, каждые 2-4 цикла проводить объективную оценку эффективности проводимой химиотерапии при помощи КТ [54].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Коментарии:
сцинтиграфию следует выполнять каждые 4 цикла, выполнение ПЭТ-КТ и определение уровня опухолевых маркеров является опциональным [54].
-
Рекомендуется
с целью оптимального лечения и улучшения качества жизни пациентов диссеминированным РМЖ обсуждать использование лучевого и хирургического методов лечения на консилиуме с участием врача-хирурга и врача-радиотерапевта [95].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии:
стандартных подходов к использованию этих методов лечения при рецидивном и метастатическом раке молочной железы нет.
-
Рекомендуется
с целью снижения токсичности и риска развития вторичных радиоиндуцированных опухолей при необходимости повторного облучения применение протонной терапии [242, 243].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).
3.5. Обезболивание
Принципы обезболивания и оптимального выбора противоболевой терапии у пациентов с раком молочной железы с хроническим болевым синдромом
соответствуют принципам обезболивания, изложенным в клинических рекомендациях «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи».
3.6. Наблюдение в процессе лечения. Оценка эффекта
Для оценки эффекта и осложнений (токсичности) лекарственной терапии необходимо осуществлять наблюдение в процессе лечения и вносить необходимые коррективы (смена режима, редукция доз, отмена лечения, назначение симптоматической терапии и т.д.).
Для оценки эффекта и осложнений (токсичности) лекарственной терапии целесообразно проводить периодический осмотр и оценку различных симптомов, лабораторных данных (прежде всего, клинического анализа крови и печеночных ферментов) и результатов инструментального обследования с соблюдением следующего регламента: при проведении химиотерапии осмотр, оценка симтомов и анализ лабораторных данных проводятся перед каждым курсом, а при проведении гормонотерапии – каждые 1-3 месяца; инструментальное обследование при химиотерапии проводиться каждые 2-4 курса, а при гормонотерапии – каждые 2-3 месяца. Интервалы между обследованиями могут быть изменены в зависимости от конкретной клинической ситуации [38]. Выполнение ПЭТ-КТ и определение уровня опухолевых маркеров не яявляется обзательным.
Результаты осмотра и обследования классифицируются следующим образом:
-
объективный эффект: существенное уменьшение размеров и/или количества опухолевых очагов; является показанием для продолжения проводимой терапии в отсутствие серьезной токсичности;
-
стабилизация болезни: отсутствие значимых изменений размеров и количества опухолевых очагов; при удовлетворительном общем состоянии и хорошей переносимости лечение может быть продолжено;
-
прогрессирование заболевания является показанием к смене лечения.
При подозрении на прогрессирование болезни по данным осмотра необходимо выполнить уточняющие обследования, в т.ч. с оценкой зон, не обследовавшихся до начала терапии.
Признаками прогрессирования являются:
-
-
появление и/или усугубление симптомов, обусловленных опухолевым ростом (например, боли или одышки);
-
существенное увеличение размеров или появление новых опухолевых очагов, выявляемых при осмотре;
-
ухудшение общего состояния (дифференцировать с токсичностью лечения);
-
немотивированная потеря веса (дифференцировать с токсичностью лечения);
-
повышение ЩФ, АЛТ, АСТ, билирубина (дифференцировать с токсичностью лечения);
-
гиперкальциемия.
Появление новых и/или существенное увеличение имевшихся ранее очагов по данным объективных методов обследования; при оценке данных радиоизотопных методов обследования (сканирование костей, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)) следует иметь ввиду, что репарация метастазов в костях, начавшаяся в результате эффективной противоопухолевой терапии (в сочетании с препаратами, влияющими на структуру и минерализацию костей) и сопровождающаяся повышенным метаболизмом, может создавать формальную картину прогрессирования за счет появления на сканограммах новых очагов и увеличения накопления радиофармпрепарата в имевшихся очагах, особенно при первом оценочном исследовании [36–38].
3.7. Сопроводительная терапия у пациентов раком молочной железы
Принципы лечения и профилактики тошноты и рвоты
у пациентов РМЖ соответствуют принципам, изложенным в рекомендациях «Практические рекомендации по профилактике и лечению тошноты и рвоты у онкологических больных.» (коллектив авторов: Владимирова Л. Ю., Гладков О. А., Королева И. А., Румянцев А. А., Семиглазова Т. Ю., Трякин А. А. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10).37, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-37.pdf).
Принципы лечения и профилактики костных осложнений
у пациентов РМЖ соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях» (коллектив авторов: Багрова С. Г., Копп М. В., Кутукова С. И., Манзюк Л. В., Семиглазова Т. Ю. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10).38, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-38.pdf).
Принципы профилактики и лечения инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении
у пациентов РМЖ соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по диагностике и лечению фебрильной нейтропении» (коллектив авторов: Сакаева Д. Д., Курмуков И. А., Орлова Р. В., Шабаева М. М Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10).39, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-39.pdf).
Принципы профилактики и лечения гепатотоксичности
у пациентов РМЖ соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Клинические рекомендации по коррекции гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевой терапией» (коллектив авторов: Ткаченко П.Е., Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10).40, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-40.pdf).
Принципы профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений
у пациентов РМЖ соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии» (коллектив авторов: Виценя М. В., Агеев Ф. Т., Гиляров М. Ю., Овчинников А. Г., Орлова Р. В., Полтавская М. Г. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10).41, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-41.pdf).
Принципы профилактики и лечения кожных осложнений
у пациентов РМЖ соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических реакций у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию» (коллектив авторов: Королева И. А., Болотина Л. В., Гладков О. А., Горбунова В. А., Круглова Л. С., Манзюк Л. В. и соавт. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10).42, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-42.pdf).
Принципы нутритивной поддержки
у пациентов РМЖ соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по нутритивной поддержке онкологических больных» (коллектив авторов: Сытов А. В., Зузов С. А., Лейдерман И. Н., Хотеев А. Ж. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10).43, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-43.pdf).
Принципы профилактики и лечения нефротоксичности
у пациентов РМЖ соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции нефротоксичности противоопухолевых препаратов» (коллектив авторов: : Громова Е. Г., Бирюкова Л. С., Джумабаева Б. Т., Курмуков И. А. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10).46, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-46.pdf).
Принципы профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений
у пациентов РМЖ соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных» (коллектив авторов: Сомонова О. В., Антух Э. А., Долгушин Б. И., Елизарова А. Л., Сакаева Д. Д., Сельчук В. Ю., Трякин А. А., Черкасов В. А. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10).47, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-47.pdf).
Принципы профилактики и лечения последствий экстравазации лекарственных препаратов
у пациентов РМЖ соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Рекомендации по лечению последствий экстравазации противоопухолевых препаратов» (автор: Буйденок Ю.В. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10).48, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-48.pdf).
Принципы профилактики и лечения иммуноопосредованных нежелательных явлений
у пациентов РМЖ соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями» (коллектив авторов: Проценко С. А., Антимоник Н. Ю., Берштейн Л. М., Жукова Н. В., Новик А. В., Носов Д. А., Петенко Н. Н., Семенова А. И., Чубенко В. А., Харкевич Г. Ю., Юдин Д. И. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10).50,
https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-50.pdf
).
3.8. Диетотерапия
К настоящему моменту не получены сколько-нибудь надежные сведения о влиянии пищевого поведения на риск заболеть раком молочной железы, или на риск рецидива, или прогрессирования этого заболевания у лиц с уже установленным диагнозом. Имеются сведения о том, что диета, обогащенная фруктами и овощами, минимальное потребление сахара, а также снижение потребления алкоголя, могут быть связаны со снижением риска развития рака молочной железы. В этой связи не целесообразны какие-либо изменения в привычном рационе пациентов, если только они не продиктованы необходимостью коррекции коморбидных состояний, купирования или профилактики осложнений проводимого лечения (хирургического, лекарственного или лучевого).
